Patienten mit einer HIV-Infektion (HIV = Human Immunodeficiency Virus) wurden in einer aktuellen Studie[1] dahingehend untersucht, ob sich mit einer Gentherapie die Anzahl der HI-Viren reduzieren und das Immunsystem stabilisieren lässt. Im Ergebnis konnte eine Abnahme der Viruslast nach Ablauf von rund neun Monaten festgestellt werden; die Anzahl der für die Immunabwehr wichtigen T-Helferzeller war im Verlauf der gesamten Studie erhöht. Spezifische Nebenwirkungen der Gentherapie wurden nicht beobachtet.



Eine Zelle wird mit HIV infiziert (©  VFA/Reimann)

Eine Ansteckung mit HIV führt unbehandelt zu einer fortschreitenden Schwächung des Immunsystems, welches dann irgendwann nicht mehr in der Lage ist, Krankheitserreger abzuwehren und das Entstehen von Tumoren zu verhindern. In diesem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit spricht man von AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome). Dank der Kombinationsbehandlung mit modernen Arzneimitteln (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy) hat ein HIV-Infizierter heute – im Vergleich zu noch vor fünfzehn Jahren – gute Chancen, viele Jahrzehnte trotz seiner Infektion zu leben. Allerdings müssen diese antiviralen Medikamente lebenslang eingenommen werden, haben teilweise schwere Nebenwirkungen und zudem besteht die Gefahr, dass die HI-Viren resistent gegen die Therapie werden. Denn die heutigen Medikamente können die Viren lediglich in Schach halten, aber nicht ausrotten. Aus diesen Gründen läuft die Suche nach neuen Behandlungsansätzen weiterhin auf Hochtouren.

In der aktuellen Gentherapiestudie wurde zunächst 74 HIV-Infizierten Knochenmark entnommen. Die Forscher haben daraus bestimmte Stammzellen – die Vorläufer von T-Helferzellen – isoliert. Diese T-Helferzellen wiederum sind es, die das HI-Virus im Infektionsverlauf reduziert. Der Mensch wird infolgedessen anfällig für Infektionen und die Ausbildung von Tumoren. Bei einem Teil der 74 Patienten wurden die entnommenen Zellen im Reagenzglas mittels eines Virus mit einem zusätzlichen Gen versehen. Die übrigen Teilnehmer erhielten eine Placebo-Behandlung. Das eingefügte therapeutische Gen enthielt die genetische Information für das Ribozym OZ1. Ribozyme sind quasi „molekulare Scheren“, die bestimmte Gene zerschneiden und dadurch inaktivieren können. Das Ribozym OZ1 zerstört ein ganz bestimmtes Gen des HI-Virus, das für dessen Vermehrung in den T-Helferzellen erforderlich ist.

Sowohl Sicherheit als auch grundsätzliche Wirksamkeit dieser Gentherapie konnten in der beschriebenen Studie gezeigt werden. Durch das Einschleusen eines einzigen Gens in die Blutstammzellen konnte die Vermehrung der HI-Viren beeinträchtigt werden. Allerdings war die Wirksamkeit in diesem Ansatz geringer als bei den derzeit bereits verfügbaren anti-retroviralen Therapien. Ein Grund dafür, dass die Anzahl der Viren in den Patienten nicht deutlich stärker zurückging, könnte sein, dass nur ein sehr kleiner Teil der Vorläuferzellen gentherapeutisch behandelt worden war. Würde man in künftigen Studien vor der Rückführung der veränderten Zellen zunächst alle im Rückenmark noch verbliebenen unveränderten Vorläuferzellen durch eine chemotherapeutische Behandlung oder eine Bestrahlung zerstören, gäbe es anschließend nur noch die gentherapeutisch veränderten Zellen. Eine wesentlich bessere Wirksamkeit könnte die Folge sein.

Das Potenzial einer Stammzelltherapie zur Bekämpfung von HIV-Infektionen hatten deutsche Wissenschaftler im November 2008 gezeigt[2]: Ein HIV-Patient der Berliner Charité hatte zur Behandlung seiner Leukämie eine Knochenmarktransplantation erhalten. Zufälligerweise war der Knochenmarkspender Träger einer Mutation im Bauplan für CCR5, einem Eiweiß auf der Oberfläche von T-Helferzellen. Da die HI-Viren CCR5-Moleküle zum Eindringen in die T-Helferzellen benötigen, verleiht ein mutiertes CCR5-Gen eine Immunität gegenüber der Infektion. Bei diesem bisher einzigen Patienten wurden über einen Zeitraum von bisher 600 Tagen keine Viren mehr festgestellt. Eine vergleichbare Behandlung wäre allerdings für einen breiten Einsatz nicht geeignet, da für die meisten Patienten kein geeignetes Spenderknochenmark mit eben dieser genetischen Besonderheit verfügbar wäre. Zudem sind Knochenmarktransplantationen mit erheblichen Risiken für die Patienten verbunden.

Beide Studien zeigen aber das grundsätzliche Potenzial einer Gentherapie bzw. kombinierten Gen-/Stammzelltherapie gegen HIV auf. So ist es denkbar, einem HIV-Infizierten Knochenmarkzellen zu entnehmen, deren CCR5-Gene anschließend im Reagenzglas ausgeschaltet werden. Dies könnte über genetische Vektoren oder aber über Oligomere wie siRNA (small interfering RNA), Antisense-RNA oder Ribozyme erfolgen. Auf diesem Gebiet ist allerdings noch viel Grundlagenforschung erforderlich. Molekularbiologische Kenntnisse der HIV-Infektion und moderne biotechnologische Methoden bieten jedoch eine gute Basis, um das Arsenal zur Bekämpfung von HIV-Infektionen zu erweitern und vielleicht eines Tages die derzeit erforderliche lebenslange antiretrovirale Therapie durch eine einmalige Behandlung abzulösen und HIV-Patienten möglicherweise sogar zu heilen.


Literaturtipps:

1 Mitsuyasu et al., Phase II gene therapy trial of an anti-HIV ribozyme in autologous CD34+ cells, Nature Medicine, 2009, Vol. 15, pp. 285-292
2 Hütter et al., Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation, The New England Journal of Medicine, 2009, Vol. 360, pp. 692-698


Stand: 26. März 2009