Im August 2018 sind zwei Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapies) von der Europäischen Kommission zugelassen worden. Beide sind gleich in zwei Kategorien die ersten ihrer Art: Es sind die ersten CAR-T-Zelltherapien, die in Europa zugelassen wurden. Und es sind die ersten Produkte, die erfolgreich das PRIME-Verfahren (Priority Medicines) der europäischen Zulassungsbehörde EMA durchlaufen haben, das als Ziel den schnelleren Zugang der Patienten zu innovativen Arzneimitteln hat.

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Boxenstopp im Labor

CAR-T-Zelltherapien (CAR steht für Chimärer Antigenrezeptor), die von der EMA als Gentherapeutika eingestuft werden, sind ein neues Ergebnis der Krebsforschung. Sie sind hochwirksam, können aber auch mit schweren Nebenwirkungen einhergehen. Während viele der bisher zugelassenen Wirkstoffe Krebs dadurch bekämpfen, dass sie grundlegende Funktionswege im Tumor blockieren, verfolgt die CAR-T-Zelltherapie das Ziel, körpereigene Immunzellen bei einer Art „Boxenstopp im Labor“ für den Kampf gegen Krebszellen nachzurüsten. Oft sind Krebszellen nämlich für das Immunsystem des Patienten nicht als fremd und auch nicht als unerwünscht identifizierbar.



Bei der CAR-T-Zelltherapie wird dem Patienten zunächst Blut entnommen. Daraus werden T-Zellen gewonnen, die ihm nach deren gentechnischer Veränderung wieder verabreicht werden. T-Zellen gehören zu den weißen Blutzellen des Immunsystems und können mit ihrem T-Zell-Rezeptor Fremdstoffe – sogenannte Antigene – wie mit einem Sensor erkennen. Daraufhin veranlassen sie die Ausschüttung von Botenstoffen oder die Auslösung des programmierten Zelltods solcher Zellen, die diese Antigene auf ihrer Oberfläche tragen. Dies bewirkt normalerweise die schnelle und zuverlässige Beseitigung defekter oder befallener Zellen. Bei der CAR-T-Zelltherapie werden die T-Zellen des Patienten im Labor mit einem Gen ausgestattet, das einen neuen T-Zell-Rezeptor produziert, der sich an Antigene auf Krebszellen heften kann und somit das Immunsystem gegen die Krebszellen scharf stellt. Die CAR-T-Zellen sind nun in der Lage, die Krebszellen direkt abzutöten. Zudem bewirkt die anschließende Auflösung der Krebszelle, dass Tumorantigene ins Blut freigesetzt werden. Andere Immunzellen (z.B. dendritische Zellen) nehmen diese auf und präsentieren sie wie ein Warnschild auf ihrer Oberfläche und aktivieren so noch mehr Immunzellen. Dadurch wird das Abwehrsystem des Körpers, das den Krebs ohne CAR-T-Zelltherapie nicht einmal entdecken konnte, nun in die Lage versetzt, die Krebszellen zu bekämpfen.

Folgen für das Immunsystem

Anwendungsgebiete der ersten in Europa zugelassenen CAR-T-Zelltherapien sind verschiedene Formen von Blutkrebs. Das eine Medikament, dessen Wirkstoff (also die gentechnisch veränderten T-Zellen des Patienten) Tisagen lecleucel heißt, dient zur Behandlung bestimmter Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). Die CAR-T-Zelltherapie mit dem Wirkstoff Axicabtagen ciloleucel kann bei bestimmten Patienten mit DLBCL oder mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) eingesetzt werden. Da CAR-T-Zelltherapien zum Teil mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen, können sie laut Zulassung nur angewandt werden, wenn mindestens zwei andere Krebstherapien (wie Bestrahlung oder Chemotherapie) nicht angeschlagen haben. Zu den Nebenwirkungen zählen insbesondere der Zytokinsturm (Cytokin Release Syndrom, CRS), der durch eine starke Ausschüttung von Immunbotenstoffen durch die CAR-T-Zellen ausgelöst wird und schwere Grippe-Symptome wie hohes Fieber und Schüttelfrost bewirkt. Für diese Fälle muss vor Beginn der CAR-T-Zelltherapie und während der Rekonvaleszenz ein bestimmtes immunmodulatorisches Medikament und eine Notfallausrüstung bereitliegen. Auch neurologische Symptome – insbesondere Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium – sind möglich. Außerdem zerstören Tisagen lecleucel und Axicabtagen ciloleucel neben den zu Krebszellen entarteten B-Zellen auch die normalen B-Zellen des Patienten mit der Folge, dass das Immunsystem dann nicht mehr hinreichend intakt ist, um auf Krankheitserreger reagieren zu können. Die B-Zellen produzieren nämlich Antikörper, die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen. Der mit dem B-Zell-Mangel einhergehenden Immunschwäche kann mit einer Immunglobulin-Ersatztherapie begegnet werden.

Hohe Anforderungen an Produktion

Neben den Nebenwirkungen stellt derzeit auch der aufwändige Produktionsprozess eine große Herausforderung dar. Die Zellen müssen aus dem Blut des Patienten gewonnen und möglichst schnell zu einem Speziallabor transportiert werden, wo die gentechnische Ausstattung mit dem neuen T-Zell-Rezeptor erfolgt. Anschließend werden die veränderten Zellen vermehrt, zurück zum Patienten gebracht und ihm per Infusion verabreicht, wobei während des gesamten Prozesses die Kühlkette sowie die hohen Standards zur Produktion von Arzneimitteln (GMP) eingehalten werden müssen.

Auflagen für die Zulassung

Diese Umstände – Arzneimittel für neuartige Therapien sowie dringender medizinischer Bedarf – machten Tisagen lecleucel und Axicabtagen ciloleucel zu idealen Kandidaten für das PRIME-Verfahren der EMA. Mit diesem Programm verfolgt die EMA das Ziel, innovative Behandlungen den Patienten schnell zugänglich zu machen. Die Kandidaten müssen dafür hohe Anforderungen erfüllen: Zum einen sollen sie in Gebieten mit hohem medizinischem Bedarf, etwa schwere oder seltene Erkrankungen, eingesetzt werden und zum anderen müssen sie mit ersten Daten aus klinischen Studien bedeutende therapeutische Erfolge bei den Patienten zeigen. Wer dies wie die beiden neuen CAR-T-Zelltherapien unter Beweis stellen kann, erhält von EMA-Experten schon von der frühen Entwicklung an kontinuierliche Beratung, was – wie hier erfolgt – in einer beschleunigten Zulassung münden kann. Wegen der Neuartigkeit dieser Therapien sind die Auflagen nach der Zulassung besonders hoch: Die Firmen müssen Register einrichten, in denen die Daten der behandelten Patienten erfasst werden, und die Wirksamkeit über die nächsten fünf Jahre sowie die Sicherheit sogar über die nächsten 20 Jahre mittels Anwendungsbeobachtungen nachverfolgen.

Hunderte von Studien

Intensive Forschung, neuartige Therapieansätze, beschleunigte Zulassungsverfahren: Es werden große Anstrengungen unternommen, damit innovative Medikamente schnell für die Patienten zur Verfügung stehen. Die beiden jüngsten CAR-T-Zelltherapien sind dabei nur ein Schritt, auf den noch weitere folgen dürften. Weltweit gibt es inzwischen Hunderte von klinischen Studien mit verschiedenen CAR-T-Zelltherapien, an denen insbesondere Kliniken in China und den USA mitwirken.