Wissenschaftler der Technischen Universität München haben in Zusammenarbeit mit Forschern aus San Diego/USA das Bakterium Salinispora tropica unter die Lupe genommen[1]. Dieses Bakterium wurde erst 1991 im Schlamm auf dem Meeresgrund vor den Bahamas entdeckt. Es gehört zur Gruppe der Actinomyceten, deren bekannteste Vertreter – die Streptomyces-Bakterien – eine ganze Reihe von Arzneimittelwirkstoffen liefern. Das Hauptaugenmerk der Wissenschaftler galt bei ihren aktuellen Untersuchungen einem kleinen Molekül, das von Salinispora gebildet wird und infizierte Zellen abtötet, indem es deren Proteasome lahm legt.

Im menschlichen Körper haben Proteasome die Aufgabe, nicht mehr benötigte Proteine (Eiweiße) zu kleinen Fragmenten abzubauen, die dann erneut verwendet werden können. Die Proteasome gehören damit zum Recyclingapparat der Zelle, dem eine zentrale Rolle zukommt. Denn der Proteinabbau ist für jede Zelle lebensnotwendig und zudem bei der Regulation des Zellwachstums essenziell.

Wird das Proteasom blockiert, werden lebensnotwendige Proteinabbauprozesse unterdrückt. Man weiß bereits seit einigen Jahren, dass speziell bei Tumorzellen das proteasombasierte Recyclingssystem auf Grund des starken Wachstums der Krebszellen ganz besonders aktiv ist. Denn die sich schnell teilenden Krebszellen benötigen für ihr Wachstum große Mengen an Proteinen, die später aber wieder abgebaut werden müssen. Dieses zelluläre Recyclingsystem hat man sich bei der Erforschung möglicher Tumormedikamente zu Nutze gemacht: Eine Proteasomhemmung kann zum einen das Tumorwachstum hemmen und die Apoptose (programmierter Zelltod) der Krebszellen initiieren und zum anderen über die Hemmung der Angiogenese, also die Ausbildung neuer Blutgefäße, die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff behindern.

Seit 2004 ist mit Bortezimib in der EU ein erster Proteasominhibitor für die Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom zugelassen. Dieser Proteasominhibitor wird darüber hinaus derzeit in klinischen Studien bei weiteren Krebsarten erprobt. Allerdings wirken Proteasominhibitoren nicht nur ausschließlich bei Krebszellen, sondern auch gesunde Zellen können betroffen sein – dies kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen.

In den aktuellen Arbeiten mit Salinispora tropica haben sich die Forscher deshalb den Reaktionsweg des bakteriellen Moleküls, welches das Proteasom hemmt, ganz genau angeschaut, um zu verstehen, warum das Bakteriengift so spezifisch und effektiv arbeitet. Sie stellten fest, dass das Molekül wie ein Schlüssel in eine Öffnung des Proteasoms passt und dieses damit blockiert. Nach nur wenigen Stunden ist das Molekül irreversibel mit dem Proteasom verbunden. Das Proteasom ist somit dauerhaft unwirksam gemacht: rien ne va plus! Diese und weitere molekularbiologische Analysen haben das Ziel, effiziente Proteasominhibitoren zu erforschen, um neue maßgeschneiderte Krebsmedikamente zu entwickeln, die spezifisch und mit möglichst wenig Nebenwirkungen zum Nutzen für die Patienten eingesetzt werden können. Die ersten klinischen Prüfungen, bei denen Krebspatienten mit einem Proteasominhibitor aus Salinispora behandelt werden, laufen bereits.


Literaturtipp:
1Groll et al., Snapshots of the fluorosalinosporamide/20S complex offer mechanistic insights for fine tuning proteasome inhibition , J. Med. Chem., 2009, Volume 52, pp. 5420–5428

Stand: 3. Juni 2010