Die sogenannten Onko-Mäuse sind schon seit vielen Jahren in der Krebsforschung etabliert. Bei ihnen können einzelne Gene ausgeschaltet werden, wodurch gezielt Tumore erzeugt und untersucht werden können. Ein Team aus deutschen Wissenschaftlern, u. a. von der Goethe-Universität in Frankfurt sowie von einem Pharma- und einem Biotech-Unternehmen, haben nun die Anti-Onko-Maus entwickelt. Im Unterschied zur Onko-Maus werden bei ihr die krebsauslösenden Gene mit dem Ziel ausgeschaltet, möglichst früh herauszufinden, ob ein potenzielles Krebsmedikament wirkt und welche Nebenwirkungen es mit sich bringt. (1)

(© vfa / M. Joppen)
Die Onko-Mäuse basieren auf dem Prinzip des genetischen Knock-outs, das seit den achtziger Jahren unter anderem in der onkologischen Forschung unverzichtbar ist. Die drei Forscher, deren Arbeiten maßgeblich zum Prinzip der Knock-out-Maus führten, wurden im Jahr 2007 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Heute gibt es schon mehr als 10.000 verschiedene Knock-out-Mäuse, womit bereits gut die Hälfte aller Mausgene mittels Gene Targeting verändert wurde.

Mit der aus den aktuellen Forschungsarbeiten resultierenden Anti-Onko-Maus soll die Wirkung eines zielgerichteten Tumormedikaments simuliert werden, indem bei ihr ein bestimmtes Krebsgen – im aktuellen Forschungsansatz Plk - ausgeschaltet wird. Plk steht für „Polo-like-Kinase“, ein Enzym, das Phosphatreste von einem Molekül auf ein anderes überträgt und damit wie ein Schalter fungiert, der die Teilung von Zellen ganz entscheidend reguliert. Denn man weiß heute, dass dieses Schlüsselenzym in Tumorzellen, die naturgemäß eine hohe Teilungsaktivität aufweisen, ganz besonders aktiv ist.

Warum aber haben die Forscher nicht einfach eine Knock-out-Maus hergestellt, in der Plk von vornherein erst gar nicht gebildet wird? Dieser herkömmliche Ansatz erwies sich deshalb als nicht machbar, weil die Mäuse ohne Plk nicht lebensfähig waren. Für bestimmte Entwicklungsschritte im Lebenszyklus ist Plk offensichtlich zwingend erforderlich. Deshalb war es nötig, eine Art steuerbaren „Plk-Dimmer“ zu entwickeln. Dieser funktioniert, indem mit Hilfe des Antibiotikums Doxycyclin die Plk-Produktion über interferierende kleine Ribonukleinsäurestücke, die passgenau zum Plk sind, blockiert werden. Damit weisen die Anti-Onko-Mäuse einen molekularen Schalter auf, der gezielt an- und ausgeschaltet werden kann, um die entsprechenden Auswirkungen mit Blick auf die Tumorentstehung zu untersuchen.

Die Plk-Anti-Onko-Mäuse wiesen keine Auffälligkeiten auf, und die erwachsenen Tiere blieben auch ohne Plk-Funktion gesund und lebensfähig. In Zellkulturexperimenten konnten die Forscher zudem zeigen, dass sich Krebszellen ohne Plk nicht mehr teilten und stattdessen den programmierten Zelltod einleiteten, während gesunde Zellen nahezu unbeeinflusst weiter wuchsen. Hintergrund ist, dass – im Gegensatz zu Tumorzellen – gesunde erwachsene Zellen nur sehr geringfügig von Plk abhängig sind. Anti-Plk-Wirkstoffe könnten also geeignet sein, Tumore ohne gravierende Nebenwirkungen in gesunden Zellen zu bekämpfen.

Basierend auf dem Prinzip der Anti-Onko-Maus könnten nunmehr zu verschiedenen, an der Tumorbildung beteiligten Genen molekulare Schalter entwickelt werden, die diese Gene jeweils gezielt herunter regulieren. Auf diese Art und Weise kann simuliert werden, ob Arzneimittelkandidaten ihre Antitumorwirkung entfalten, während gleichzeitig potenzielle Nebenwirkungen erfasst werden. Die Bedeutung moderner molekularbiologischer und gentechnischer Methoden wird damit wieder einmal mehr deutlich. Die aktuellen Forschungsergebnisse können mit dazu beitragen, die entscheidenden Schaltstellen bei der Tumorentwicklung weiter zu analysieren und entsprechend gezielt wirksame und nebenwirkungsarme Tumormedikamente zu entwickeln.


Literaturtipp:
(1) Raab et al., Toxicity modelling of Plk1-targeted therapies in genetically engineered mice and cultured primary mammalian cells, Nature Communications, 2011, DOI: 10.1038/ncomms1395