Forscher der Universitäten Cincinnati und Hohenheim konnten die Molekülstruktur eines Repressor-Komplexes aufklären, der am sogenannten Notch-Signalweg beteiligt ist. Es gelang ihnen anschließend, gezielte Veränderungen in dem Komplex herbeizuführen und so Gene nach Belieben zu aktivieren. In Zukunft könnten daraus neue Behandlungsmöglichkeiten für bestimmte Tumorerkrankungen entwickelt werden.

(© fotolia / smuay)
Das Gen für den Notch-Signalweg wurde vor fast 100 Jahren erstmals in Fruchtfliegen beschrieben. Ausgangspunkt waren durch Mutationen verursachte Kerben („notches“) in den Flügeln. Der gesamte Signalweg wurde jedoch erst deutlich später aufgeklärt. Er ist stark in die frühe Entwicklung von Embryonen eingebunden; besonders gut untersucht ist er in Nervenzellen. Durch die Interaktion von Rezeptoren und Liganden dieses Signalwegs kann jede Zelle Informationen der umliegenden Zellen bei ihrer eigenen Entwicklung berücksichtigen. Während der Knochenentwicklung beispielsweise führt der Notch-Signalweg zur Erweiterung der Knochenaushöhlung, die die hämatopoetischen Stammzellen beherbergt. Über die Stimulation des Notch-Rezeptors der Stammzellen durch einen bestimmten Liganden wird deren Expansion bzw. deren Selbsterneuerung reguliert(1) .

Der Notch-Signalweg wird aktiviert, wenn der Ligand einer Zelle mit dem Rezeptor einer anderen Zelle interagiert. Beide sind in der Zellmembran lokalisiert. In Säugetieren existieren vier verschiedene Versionen des Notch-Rezeptors (Notch1-4) und fünf verschiedene Liganden, Delta-like ligand (DLL 1,3 und 4) bzw. JAG1 und JAG2. Diese unterschiedlichen Ligand-Rezeptor-Paare können ganz individuelle Signale auslösen und dadurch Gene aktivieren oder inaktivieren. Der Ligand DLL 3 kann beispielsweise eine Apoptose auslösen, während vom Rezeptor Notch1 bekannt ist, dass er sowohl an der Zellproliferation als auch an der Resistenzausbildung gegenüber Chemotherapeutika beteiligt ist. Und bei Lebertumoren wurde eine dauerhafte Aktivierung von Notch2 beobachtet. Jüngere Studien zeigen allerdings auch, dass einige Komponenten des Notch-Signalwegs gezielt dazu eingesetzt werden können, eine Tumorsuppressor-Wirkung zu entfalten(2) .

So gesehen sind die Ergebnisse der Forscher aus Hohenheim und Cincinnati zu einem günstigen Zeitpunkt erschienen. Sie konnten die Proteinstruktur eines Molekülkomplexes entschlüsseln, der die Transkription von Zielgenen des Notch-Signalwegs verhindert. Diese Unterdrückung der Genexpression resultiert aus der Bindung eines Proteins, das als Corepressor bezeichnet wird, an ein Protein des Notch-Signalweges, Su(H) genannt, das eigentlich mit aktivierenden Proteinen einen Komplex formt und so Gene aktiviert. In ihren Experimenten stellten die Forscher fest, dass die Bindung des Corepressor-Proteins an Su(H) zu außerordentlich starken Änderungen in dessen Proteinstruktur führt. Diese verhindern, dass andere Proteine zusammen mit Su(H) einen Komplex formen können, der die Genexpression aktiviert(3) .

Aufbauend auf der neu entdeckten Natur der Bindung und der Molekülstruktur des Proteinkomplexes generierten die Forscher einige leicht veränderte Versionen des Su(H)-Proteins durch gezielte Änderung der entsprechenden genetischen Sequenz und untersuchten die Auswirkung in Fruchtfliegen. Dabei stellten sie fest, dass die unterdrückende Wirkung des Corepressors auf die Genexpression nicht mehr zu beobachten war. Die Forscher schließen daraus, dass sich der Notch-Signalweg auch über die Veränderung der zugrundeliegenden genetischen Sequenz kontrollieren und gezielt steuern lässt(4) .

Derzeit befinden sich die ersten Arzneimittelkandidaten, die auf unterschiedliche Weise in den Notch-Signalweg eingreifen, in Entwicklung. Die neuen Erkenntnisse aus Hohenheim und Cincinnati, insbesondere dass sich der Notch-Signalweg auch durch genetische Methoden steuern lässt, eröffnen völlig neue Möglichkeiten für dieses Therapiefeld. Dies gilt auch im Hinblick auf eine mögliche Kombination mit modernen biotechnologischen Werkzeugen, wie dem CRISPR/Cas9-System(5) .


Literaturtipps:
(1) http://flexikon.doccheck.com/de/Notch-Signalweg
(2) Yuan et al., Notch signaling: An emerging therapeutic target for cancer treatment, Cancer Letters, Volume 369, Issue 1, 1 December 2015, Pages 20-27,
doi: 10.1016/j.canlet.2015.07.048
(3) http://www.bionity.com/de/news/159366/zellkommunikation-genforschung-eroeffnet-neue-optionen-im-kampf-gegen-krebs.html
(4) Yuan et al., Structure and Function of the Su(H)-Hairless Repressor Complex, the Major Antagonist of Notch Signaling in Drosophila melanogaster, PLoS Biol 14(7): e1002509. doi: 10.1371/journal.pbio.1002509
(5) https://www.vfa-bio.de/vb-de/aktuelle-themen/forschung/von-genomchirurgie-und-genome-editing.html