Monoklonale Antikörper (mAbs) werden zunehmend für therapeutische Zwecke eingesetzt. Sie sind das Ergebnis jahrelanger intensiver Forschung und haben in vielen Bereichen die Therapiemöglichkeiten von schweren und lebensbedrohlichen Krankheiten nachhaltig verbessert. Antikörper ähneln vereinfacht dargestellt dem Buchstaben „Y“, wobei man die Antigen-bindenden „Armspitzen“ – die sogenannten variablen Fab-Fragmente – vom „Fuß“ oder dem sogenannten konstanten Fc-Teil unterscheidet. Letzterer ist für die Bindung und Aktivierung der Zellen der angeborenen Immunantwort verantwortlich. Inzwischen gibt es eine Fülle von Forschungsanstrengungen, weitere mAbs zu entwickeln, aber auch völlig neue Antikörperderivate herzustellen, wobei mittels „molekularer Ingenieurskunst“ der therapeutische Nutzen der gezielt veränderten Antikörper weiter verbessert werden soll.

Grafische Darstellung eines Antikörpers (©  vfa)
(Voll)Humanisierung: Da die zunächst entwickelten therapeutischen Maus-Antikörper im menschlichen Körper als „fremd“ erkannt werden und eine Immunreaktion auslösen, ist eine mehrmalige Verabreichung im Allgemeinen nicht möglich. Infolgedessen gingen die Forscher dazu über, Antikörper zu entwickeln, die immer weniger Mausanteile enthalten und damit menschlichen Antikörpern immer mehr ähneln – bis hin zur Herstellung vollhumaner Antikörper. Die ersten solcher vollhumanen Antikörper sind bereits zugelassen und in Deutschland verfügbar.

Glycoengineering: „Verzuckerte“ – also mit Zuckerketten ausgestattete – Proteine bezeichnet man auch als Glykoproteine oder glykosylierte Proteine. Mittlerweile ist etwa jedes dritte zugelassene Biopharmazeutikum ein Glykoprotein, das zusätzlich zu seinem Proteingerüst über eine ganz spezifische Zuckerstruktur verfügt. Unter „Glykodesign“, auch „Glycoengineering“ genannt, versteht man die gezielte Beeinflussung der Glykosylierung von Proteinen. Ziel ist eine bessere Wirksamkeit, indem beispielsweise die Aktivität monoklonaler Antikörper gegenüber Tumorzellen gesteigert wird.

Trifunktionalisierung: „Normale“ Antikörper haben zwei Sorten von Bindungsstellen: die beiden identischen Antigenbindungsstellen in den Fab-Regionen und eine weitere Bindungsstelle für Zellen des Immunsystems am Fc-Teil. Mittels eines Kunstgriffes können Antikörper generiert werden, die Bindungsstellen sogar für drei unterschiedliche Zelltypen haben und diese zu einem Komplex zusammenführen. Die Bindungsstellen in den beiden Fab-Regionen sind hier unterschiedlich, wobei eine spezifisch beispielsweise an ein Krebsantigen bindet, die zweite an körpereigene T-Zellen und der Fc-Teil an Zellen der angeborenen Immunantwort. Die Zerstörung der Tumorzellen erfolgt somit durch zwei verschiedene Mechanismen: Nachdem die Antikörper über die Krebsantigen-bindenden Stellen eine Tumorzelle erfasst haben, leiten die über den Fc-Teil gebundenen T-Zellen eine Lyse der Tumorzellen ein. Anschließend vernichten die Immunzellen der angeborenen Immunantwort die Krebszellen. Ein erster trifunktionaler mAb wurde im April 2009 von der Europäischen Kommission zur Behandlung von Bauchwassersucht zugelassen.

Verkürzungen: Darüber hinaus werden große Anstrengungen unternommen, um von vollständigen Antikörpern (Größe ca. 150 kDa) kleinere Derivate abzuleiten. Eine erste Stufe der Verkleinerung zeigen small modular immunopharmaceuticals (SMIP-Therapeutics). Sie bestehen nur aus den Antigen-bindenden variablen Domänen der Fab-Region und den für die Immunzellaktivierung nötigen Domänen der Fc-Region eines natürlichen Antikörpers. Bei mehreren anderen Antikörper-basierten Wirkstoffen wurde gentechnisch der gesamte Fc-Teil entfernt, sodass sie nur noch aus einem Fab-Fragment bestehen (d.h. einer leichten und einer verkürzten schweren Kette). Solche Fab-Fragmente sind bereits zur Therapie der feuchten, altersabhängigen Makuladegeneration und der rheumatoiden Arthritis zugelassen.

Bei weiteren Antikörperderivaten werden auch noch die konstanten Domänen des Fab-Fragments eliminiert. So bestehen Diabodies nur aus zwei identischen Paaren von variablen Domänen (die sich von je einer schweren und einer leichten Kette ableiten). Aus drei solchen Paaren bestehen Triabodies. Ähnlich den Diabodies, aber aus zwei verschiedenen Paaren variabler Domänen zusammengesetzt, sind die rund 55 kDa großen BiTE-Antikörper. Es sind Bispecific T-cell Engager (was ihre Benennung erklärt): Zwei variable Domänen binden an den Oberflächenmarker einer Tumorzelle, die anderen beiden an eine T-Zelle, um sie zu aktivieren und so eine Zerstörung der Tumorzelle einzuleiten. Erste BiTE-Antikörper haben die Phase II der klinischen Entwicklung erreicht.

Mit nur 15 kDa Größe noch kleiner sind sogenannte Nanobodies. Jeder Nanobody stellt eine einzelne modifizierte variable Domäne einer nur aus schweren Ketten bestehenden Sonderform von Antikörpern dar, die vor einigen Jahren bei Kamelen entdeckt wurde. Aufgrund ihrer geringen Größe sollen Nanobodies auch an Zielstrukturen in Vertiefungen ihrer Zielmoleküle binden können. Ihre hohe pH- und Temperaturresistenz könnte künftig möglicherweise eine orale Applikation für Erkrankungen z. B. im Magen-Darm-Trakt erlauben. Erste Nanobodies haben Phase I der klinischen Entwicklung erreicht. Und auch die nur ca. 13 kDa großen Domain Antibodies stellen Derivate einzelner variabler Domänen dar, jedoch solchen von schweren oder leichten Ketten menschlicher Antikörper. Viele Domain Antibodies sind ebenfalls sehr stabil und verlieren ihre Wirksamkeit auch durch Gefriertrocknen oder erhöhte Temperaturen nicht. Einige überstehen sogar Kochen ohne Funktionsverlust. Neben der Injektion kommt die pulmonale Anwendung durch Inhalation oder die orale Anwendung zur Behandlung von Erkrankungen der Verdauungswege in Betracht. Ein erster Domain Antibody hat die Phase II erreicht, weitere sind in vorklinischen Entwicklungsstadien.

Der „molekularen Ingenieurskunst“ sind also, was das Design von Antikörpern angeht, keine Grenzen gesetzt. Es gibt viele „Stellschrauben“, an denen gedreht werden kann und an denen derzeit auch schon gearbeitet wird. Die zu erwartenden Therapiefortschritte bestehen vor allem in neuen therapeutischen Optionen für die betroffenen Patienten und darüber hinaus in einer einfacheren Herstellung, in stabileren Molekülen, einer weiter erhöhten Spezifität und damit vermutlich in einer noch besseren Wirksamkeit bei geringerer Dosierung und noch weniger Nebenwirkungen für die Patienten.

Stand: 13. November 2009