Das Protein p53 gilt gemeinhin als „Wächter des Genoms“ und hat lebenswichtige Funktionen für die Zellen. Ist das Protein in seiner Funktionsweise blockiert, hat dies verheerende Folgen für den Körper. Forscher suchen daher nach Möglichkeiten, p53 wieder zu aktivieren.

(© Roche)
p53 wurde Ende der 70er-Jahre von zwei US-amerikanischen Wissenschaftlern unabhängig voneinander entdeckt.(1) (2) Das Protein kann die Reparatur defekter Zellen veranlassen oder sie für die Apoptose, den programmierten Zelltod, markieren. So verhindert es die unkontrollierte Teilung von zum Beispiel Krebszellen und damit die Entstehung von Tumoren. Bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen ist die Funktion von p53 allerdings stark eingeschränkt oder ganz ausgeschaltet. In vielen Fällen sind die Kontrollsysteme der Zelle fehlerhaft und blockieren die Produktion des Wächterproteins.

Für die Regulation von p53 sind zwei weitere Proteine, MDM2 und MDM4, verantwortlich, die eine Bindung mit p53 eingehen und es abbauen. Ist dieses Kontrollsystem in seiner Funktion beeinträchtigt, kommt es zu einer Überproduktion von MDM2 und MDM4. Dies bewirkt wiederum einen überproportional starken Abbau des Proteins p53, das dann nicht mehr in ausreichender Menge vorhanden ist.

Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse versuchen Wissenschaftler verschiedener forschender Pharma-Unternehmen, das Protein p53 wieder zu aktivieren. Ein potenzieller Angriffspunkt für Wirkstoffe könnte die Bindung zwischen den Regulator-Proteinen MDM2 bzw. MDM4 und p53 sein. Gelänge es, diese Bindung aufzubrechen, könnte der übermäßige Abbau von p53 verhindert werden.

Seit über zehn Jahren forschen innovative Arzneimittelhersteller bereits an solchen Wirkstoffen, zu denen auch die sogenannten Nutlins gehören(3) , die mit dem Protein MDM2 interferieren. Nach vielen Rückschlägen werden inzwischen erste klinische Studien mit Krebspatienten durchgeführt, bei denen die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Wirkstoffe geprüft wird.

Eine p53-Aktivierung könnte allerdings auch Risiken umfassen, denn man weiß heute noch nicht, welche Folgen es hat, einen geschädigten, körpereigenen Mechanismus plötzlich wieder anzuschalten. Ebenfalls ungeklärt ist, ob ein potenzieller p53-Aktivator langfristig wirkt oder ob es rasch zu Resistenzbildungen kommt.

Die diesen Arbeiten zugrunde liegenden Erkenntnisse wären ohne die modernen Methoden der Genetik sowie Molekular- und Gentechnologie undenkbar gewesen. Bewähren sich die Wirkstoffkandidaten zur Aktivierung des „Genomwächters“ in den ersten klinischen Studien, sollen sie bei weiteren Krebsarten getestet werden.


Literaturtipps:
(1) Lane DP and Crawford LV, T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells, Nature, 1979, Vol. 278, pp 261-263
(2) Linzer und Levine, Characterization of a 54K Dalton Cellular SV40 Tumor Antigen Present in SV40-Transformed Cells and Uninfected Embryonal Carcinoma Cells, Cell, 1979, Vol. 17, pp 43-52
(3) Vassilev et al., In Vivo Activation of the p53 Pathway by Small-Molecule Antagonists of MDM2, Science, 2004, Vol. 303, pp 844-848