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Vom Gene Targeting zum Nobelpreis - Embryonale Stammzellen und Knockout-Mäuse

Arbeiten mit gelöster DNA im Labor (&copy Bayer Schering Pharma)Der diesjährige Nobelpreis für Medizin wurde den beiden in den USA tätigen Wissenschaftlern Mario Capecchi und Oliver Smithies sowie dem Briten, Sir Martin Evans, für ihre Arbeiten zum Gene Targeting, das heißt zur gezielten Veränderung einzelner Gene verliehen. Wie das Nobelpreiskomitee in der Begründung zu seiner Entscheidung befand, ist die moderne medizinische Forschung ohne diese gentechnische Methode gar nicht mehr vorstellbar. Sie hilft sowohl die normale Säugetierentwicklung als auch die Entstehung diverser Krankheiten zu verstehen und auf molekularer Ebene zu erforschen.

Das Trio Capecchi, Smithies und Evans hatte bereits 2001 den Lasker Award erhalten, der als höchste medizinisch-wissenschaftliche Auszeichnung der USA gilt. Bis heute haben etwa die Hälfte aller Lasker-Preisträger im späteren Verlauf dann auch den Nobelpreis für Medizin erhalten.

Mittels Gene Targeting können Hypothesen zur Funktion einzelner Gene direkt am lebenden Modell überprüft und damit Ursachen von Krankheiten identifiziert werden. Auch das Zusammenspiel verschiedener Gene bei einer Krankheit kann mit dieser Technologie erforscht werden. Die zugrunde liegenden bahnbrechenden Forschungsarbeiten wurden von den Nobelpreisträgern bereits in den frühen 80er Jahre durchgeführt. Diese waren so ambitioniert, dass ein entsprechender Förderantrag von Capecchi 1980 von den US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) mit der Begründung abgelehnt worden war, dass das Projekt nicht realisierbar sei. Vier Jahre später bekam Capecchi dann doch grünes Licht sowie die entsprechenden Fördermittel für seine Arbeiten.

Capecchi und Smithies entdeckten unabhängig voneinander, dass die so genannte homologe Rekombination zwischen dem Erbgut von Säugetierzellen und einem künstlichen Erbgutstück möglich ist und somit genutzt werden kann, um fremde Erbinformation (DNA) in das Säugetier-Erbgut einzubringen. In Bakterien war der Prozess der homologen Rekombination bereits vor mehr als 50 Jahren gezeigt worden, wofür Joshua Lederberg 1958 den Nobelpreis für Medizin erhalten hatte. Die homologe Rekombination basiert auf der Fähigkeit des Austausches von DNA zwischen den Chromosomen und ist damit Grundlage für die Vielfalt des Lebens.

Capecchi und Smithies schafften es im Reagenzglas, in Zellen von Säugetieren ein dort vorhandenes Gen durch eine eingeschleuste künstliche Variante zu ersetzen. Für ihre Vision, diese Technik auch auf lebende Tiere zu übertragen, waren die Arbeiten von Evans wiederum maßgeblich. Evans arbeitete zunächst mit embryonalen Krebszellen aus der Maus und wollte diese als Vehikel verwenden, um genetisches Material in Keimzellen der Maus zu überführen. Auf der Suche nach chromosomal normalen Zellkulturen ist Evans bald auf die Idee gekommen, direkt aus Mäuseembryonen Zellen zu etablieren, die man von da an embryonale Stammzellen nannte. Diese Stammzellen benutzte Evans nun, um Genmaterial in die Keimzellen von Mäusen einzubringen. Der Brite Sir Martin Evans wurde für seine Arbeiten bereits 2004 von der Queen geadelt, was üblicherweise bei britischen Wissenschaftlern erst nach Zuerkennung einer vergleichbar hohen Auszeichnung wie der eines Nobelpreises zu erwarten ist.

Die Kombination beider Ansätze - homologe Rekombination einerseits und embryonale Stammzellen als Vehikel andererseits - führte 1989 zur Schaffung der ersten Knockout-Mäuse und damit zum Beginn einer "neuen Ära der Genetik", wie es das Nobelpreiskomitee formulierte. Heute gibt es mehr als 10.000 verschiedene Knockout-Mäuse, womit bereits circa die Hälfte aller Mäusegene mittels Gene Targeting verändert wurde. Mittelfristig soll für jedes Mausgen eine entsprechende Knockout-Maus verfügbar sein. Von den derzeit bereits vorhandenen Knockout-Mäusen fungieren mehr als 500 als Modelle für spezifische menschliche Erkrankungen, wie z. B. Mukoviszidose (zystische Fibrose), Krebs sowie kardiovaskuläre und neurodegenerative Erkrankungen.

Über die klassischen Knockout-Mäuse hinaus gibt es mittlerweile auch so genannte Knockin-Mäuse, die ein zusätzliches Gen in ihrem Erbgut tragen. Außerdem kann heute das Knockout in den Mäusen zu einem bestimmten Zeitpunkt oder auch nur in einem bestimmten Gewebe ausgelöst werden ("conditional gene knockout"). Der Einsatz gezielt molekulargenetisch veränderter Mäuse als Modelle für die Humanbiologie spielt in der Pharmaforschung eine große Rolle und soll dabei helfen, Krankheiten besser zu verstehen und schneller gezielt wirkende Medikamente zu entwickeln. Die langjährige Expertise von auf diese Technologie spezialisierten Biotech-Unternehmen ist auf diesem Gebiet unerlässlich und hat bereits zu einer Vielzahl von Kooperationen mit Pharma- und Biotech-Firmen geführt.