Am 27.08.2018 wurden in der EU erstmals zwei CAR-T-Zell-Therapien zugelassen, zur Behandlung von bestimmten Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) oder primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL). Eine davon ist seit 15. September in Deutschland auch schon verfügbar. CAR-T-Zell-Therapien arbeiten mit körpereigenen Abwehrzellen des Patienten, die im Labor so modifiziert werden, dass sie die Tumorzellen aufspüren und zerstören können. Die beiden nun zugelassenen Therapien wurden von unterschiedlichen Unternehmen entwickelt.



Schon als es 2017 um die erste Zulassung in den USA ging, sagte die Gwen Nichols, medizinische Leiterin der amerikanischen Leukämie- und Lymphom-Gesellschaft: „Dies ist der Beginn von etwas Großem“. Eine wesentliche Grundlage der ersten Zulassung in den USA wie auch jetzt in der EU waren die positiven Ergebnisse einer offenen Phase-II-Studie, in der es bei 40 von 63 pädiatrischen Patienten mit wiederkehrender oder Therapie-resistenter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zur kompletten Remission gekommen ist – also keine Tumorreste oder Krankheitszeichen mehr nachweisbar waren.(1)

Die Therapie besteht aus autologen (vom Patienten selbst stammenden) T-Lymphozyten – kurz T-Zellen –, die im Labor gentechnisch umprogrammiert wurden, damit sie diejenigen Zellen erkennen und angreifen, die das Oberflächenmerkmal CD19 tragen. Denn CD19 kommt speziell bei einer anderen Art von Immunzellen vor, den B-Zellen, aber auch bei 95 % der Tumoren, die aus B-Zellen entstanden sind.(2) CD19 ist also ein idealer Angriffspunkt für Immuntherapien mittels CAR-T-Zellen,(3) wenn auf malignen B-Zellen beruhende Krebsarten zu bekämpfen sind. Akute lymphoblastische Leukämie, DLBCL und PMBCL gehören dazu.

(© fotolia / Christoph Burgstedt)


Das Konzept der CAR-T-Zelltherapie stammt bereits aus den 1980er Jahren. Im Prinzip könnte dieser Therapieansatz zur Bekämpfung aller Krebsarten eingesetzt werden, bei denen sich die Tumorzellen von allen oder den meisten anderen Zellen durch bestimmte Marker auf ihrer Oberfläche unterscheiden, die dann T-Zellen als Erkennungsmerkmale dienen können. T-Zellen sind die wichtigsten Zellen der erworbenen Immunabwehr; ihr Name rührt daher, dass sie in der Thymusdrüse ausreifen.

Da diese Therapieform das Immunsystem in die Krebsbekämpfung einbezieht, wird sie von Onkologen zu den immunonkologischen Therapien gezählt. Diese erweitern seit einigen Jahren das Repertoire der Behandlungsformen neben den anderen vier „Säulen“ der Therapie, der operativen Entfernung („Stahl“), der Bestrahlung („Strahl“), der Chemotherapie (die teilungsaktive Zellen tötet) und den zielgerichteten Therapien (die medikamentös in die Steuerung der Zellteilung eingreifen).

Geschichte des Begriffs "Leukämie“

Der Begriff „Leukämie“ bedeutet »Weißes Blut« (altgriechisch leukós = weiß; haima = Blut). Es handelt sich um eine Gruppe von Erkrankungen des blutbildenden bzw. des Lymphsystems, die zu den Krebserkrankungen gehören. 1845 beschrieb Rudolf Virchow – fast zeitgleich mit dem schottischen Pathologen John Hughes Bennett und dem Franzosen Alfred Donné – erstmals das Krankheitsbild einer Leukämie. Virchow war es, der den Begriff der „Leukämie“ prägte. 1868 wurde zum ersten Mal das Knochenmark als Bildungsstätte des Blutes durch Ernst Neumann genannt, der später auch die Stammzelltheorie der Bildung von Blutzellen (Hämatopoese) entwickelte. Schließlich war es Paul Ehrlich, der 1877 Methoden zur Färbung von Blutausstrichen entwickelte, womit eine genauere Einteilung von Leukozyten – den weißen Blutkörperchen – möglich wurde. 1889 wurde durch den Mediziner und Wissenschaftler Wilhelm Ebstein der Begriff „akute Leukämie“ in Abgrenzung zu den chronischen Leukämien eingeführt, und zur Jahrhundertwende erfolgte durch den Schweizer Otto Naegeli die Klassifikation in „myeloische“ und „lymphatische“ Leukämien, die noch heute verwendet wird.


Für die CAR-T-Therapie werden dem Patienten gesunde T-Zellen entnommen und im Labor genetisch modifiziert, so dass sie auf der Oberfläche zusätzlich einen sogenannten chimären Antigenrezeptor (CAR) zur Erkennung von Krebszellen tragen. Im Fall der ersten in den USA zugelassenen Therapien erkennt dieser Rezeptor CD19-Moleküle auf B-Zellen und B-Zell-Malignomen. Die T-Zellen haben damit eine neue, gegen den Tumor gerichtete Spezifität erhalten. Wenn die veränderten Zellen nach Vermehrung im Labor dem Patienten zurückgegeben werden, verteilen sie sich in seinem Körper und eliminieren alle Zellen, auf denen sie den Marker CD19 finden.

Da die CD19-Expression auf B-Zellen beschränkt ist, besteht bei den ersten CAR-T-Zell- Therapien keine Gefahr, dass ganz verschiedene Gewebetypen im Körper angegriffen werden; mit Ausnahme gesunder B-Zellen – die werden auch attackiert. Daher ist der B-Zell-Mangel mit einer damit einhergehenden Immunschwäche eine zu erwartende Nebenwirkung dieser Therapien, der aber mit einer Dauerbehandlung mit Antikörper-Präparaten begegnet werden kann.(4)

Eine weitere Nebenwirkung, zu der es kommen kann, ist ein sogenannter „Zytokinsturm”, bei dem Immunzellen im Übermaß mit Botenstoffen (den Zytokinen) viele weitere Immunzellen zu Abwehrreaktionen anstacheln; das macht sich durch Fieber und weitere Symptome bemerkbar. Doch Ärzte können einen Zytokinsturm medikamentös eindämmen, u.a. mit einem erprobten Medikament, das bei Entzündungen eingesetzt wird(5) .


Ziel: Nicht nur gegen Leukämien und Lymphome

Die erste klinische Prüfung mit CAR-T-Zellen wurde 2010 veröffentlicht, gefolgt von vielen weiteren, meist positiv verlaufenen Studien in den USA(6)

Mit CAR-T-Zellen oder verwandten Zellen sollen künftig noch andere hämatologische Krebsarten, aber auch solide Tumore behandelt werden. Entsprechende klinischen Studien laufen, in denen geklärt wird, ob sich die Therapien hier bewähren oder nicht. Übersichten über weltweit bereits abgeschlossene und laufende klinische Prüfungen von CAR-T-Zell-Arzneimitteln wurden unter anderem in der Zeitschrift EMBO Molecular Medicine(7) und in der Deutschen Apothekerzeitung (34/2018) veröffentlicht. Hier sowie auf clinicaltrials.gov finden sich unter anderem Projekte zu folgenden Krebsarten:
  • akute myeloische Leukämie
  • Multiples Myelom
  • Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
  • Darmkrebs
  • Brustkrebs
  • Prostatakrebs
  • Gliom, Glioblastom
  • NSCLC-Lungenkrebs
  • plattenepithelialer Lungenkrebs
  • Mesotheliom, Pleuramesotheliom
  • Eierstock-Krebs
  • Neuroblastom
  • Bauchspeicheldrüsenkrebs
  • Leberzellkarzinom
  • Lebermetastasen


Verwandte Therapien in Entwicklung

T-Zellen sind nicht die einzigen Immunzellen, die sich im Rahmen der Immunonkologie therapeutisch nutzen lassen. Auch die dendritischen Zellen eines Patienten kommen dafür in Betracht; ihre Aufgabe ist es, sowohl Anomalien im Körper als auch Antigene aufzuspüren. Bei diesen muss aber nicht ein Rezeptor ergänzt werden, vielmehr gilt es, sie mit einem Tumorantigen auszustatten. Dieses präsentieren die dendritischen Zellen dann T-Zellen, was diese für den Kampf gegen den Tumor aktiviert. Eine erste Therapie dieser Art, Sipuleucel-T zur Behandlung von Prostatakrebs, wurde in der EU Ende 2013 zugelassen, jedoch im Mai 2015 aus wirtschaftlichen Gründen zurückgezogen.

Abschließend sei noch der adoptive Transfer von mesenchymalen Stammzellen (MSC) – Vorläuferzellen des Bindegewebes – erwähnt. MSC lassen sich effizient mit eingeschleusten Genen modifizieren und zur zielgerichteten Therapie verschiedener Krankheiten anwenden. Die weltweit erste klinische Studie mit gentechnisch veränderten MSC (Phase I/II) im Bereich Onkologie wurde Ende 2016 in München abgeschlossen. Das Zelltherapeutikum Agenmestencel-T wurde zur Behandlung bestimmter Magen-Darm-Krebspatienten eingesetzt und hat sich als sicher und gut verträglich erwiesen. Weitere modifizierte MSC zur Immuntherapie von Krebs mittels modifizierter MSC sind aktuell in Vorbereitung.

Bisher steht jedoch die breite klinische Anwendung dieser sogenannten adoptiven Zelltherapien noch vor diversen Herausforderungen. So ist der autologe Zelltransfer sehr zeit- und arbeitsaufwendig und daher kostenintensiv: Jedem einzelnen Patienten müssen die entsprechenden Zellen entnommen, ggf. gentechnisch verändert, vermehrt und ihm reinfundiert werden. Es gibt zwar erste Ansätze für allogenen Zelltransfer, bei dem nicht patienteneigene Zellen, sondern Zellen von einem Spender genommen werden; diese müssen sich jedoch erst noch in klinischen Prüfungen beweisen. Auch sind noch viele Fragen insbesondere zu langfristigen Nebenwirkungen offen. So kann theoretisch eine Zelle durch die gentechnische Veränderung ihres Genoms selbst zu einer Tumorzelle werden. Dem versucht man durch Integration eines induzierbaren Suizidgens zu begegnen, wodurch die veränderten Zellen im Notfall gezielt abgetötet werden können.

Die Situation in Europa

Seit 27.08.2018 sind zwei CAR-T-Zell-Therapien auch in der EU zugelassen. Eine davon ist in Großbritannien und Deutschland bereits verfügbar; für die andere steht die Markteinführung noch aus. Weitere Zulassungsanträge für solche Therapien sind noch nicht gestellt, aber Kliniken in der EU wirken an der Erprobung zahlreicher weiterer Therapien mit CAR-T-Zellen oder verwandten Zellen mit.

Bei der Erforschung dieser adoptiven Zelltherapien sind auch Biotech-Firmen in Deutschland aktiv – teilweise in Kooperation mit großen Pharma-/Biotech-Firmen. Daher ist es gut möglich, dass an der künftigen Ausweitung des Therapiegebietes auch Unternehmen aus Deutschland beteiligt sind.

Literaturhinweise:
(1) https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/76981/Leukaemie-Erste-CAR-T-Zell-Therapie-in-den-USA-vor-der-Zulassung
(2) https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM566166.pdf
(3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3979594/
(4) http://www.wissensschau.de/krebs_tumor/car-t-zellen_immuntherapie_krebs.php
(5) http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1407222
(6) https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM566166.pdf
(7) http://embomolmed.embopress.org/content/early/2017/07/31/emmm.201607485.long