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CAR-T-Zell-Therapien gegen Krebs: Erste Zulassungen in der EU

Im August 2018 wurden zwei Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products: ATMP) von der Europäischen Kommission zugelassen. Beide sind gleich in zwei Kategorien die ersten ihrer Art: Es sind die ersten CAR-T-Zell-Therapien, die in Europa zugelassen wurden. Und es sind die ersten Produkte, die erfolgreich das PRIME-Verfahren (Priority Medicines) der europäischen Zulassungsbehörde EMA durchlaufen haben, das als Ziel den schnelleren Zugang der Patienten zu innovativen Arzneimitteln hat.

Grün-blau eingefärbte 3D-Abbildung einer T-Zelle mit Ausläufern

CAR-T-Zell-Therapien arbeiten mit körpereigenen Abwehrzellen des Patienten, die im Labor so modifiziert werden, dass sie die Tumorzellen aufspüren und zerstören können. Von der EMA werden sie als Gentherapien eingestuft. Schon als es 2017 um die erste Zulassung dieser Art in den USA ging, sagte Gwen Nichols, medizinische Leiterin der amerikanischen Leukämie- und Lymphom-Gesellschaft: „Dies ist der Beginn von etwas Großem“.(1) (2) (3) Eine der beiden Neuzulassungen, deren Wirkstoff, also die gentechnisch veränderten T-Zellen des Patienten, Tisagen lecleucel heißt, dient zur Behandlung bestimmter Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). Die CAR-T-Zell-Therapie mit dem Wirkstoff Axicabtagen ciloleucel kann bei bestimmten Patienten mit DLBCL oder mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) eingesetzt werden.

Wie das Immunsystem „scharf“ gestellt wird

Die Therapie besteht aus autologen (vom Patienten selbst stammenden) T-Lymphozyten – kurz T-Zellen –, die im Labor gentechnisch umprogrammiert wurden, damit sie diejenigen Zellen erkennen und angreifen, die das Oberflächenmerkmal CD19 tragen. Dazu werden die T-Zellen gentechnisch mit einem Sensor für CD19 (einem Chimären Antigen-Rezeptor: CAR) ausgestattet. Denn CD19 kommt speziell bei einer anderen Art von Immunzellen vor, den B-Zellen, aber auch bei 95 % der Tumoren, die aus B-Zellen entstanden sind.(4) CD19 ist also ein idealer Angriffspunkt für Immuntherapien mittels CAR-T-Zellen(5) , wenn auf malignen B-Zellen beruhende Krebsarten zu bekämpfen sind. Akute lymphoblastische Leukämie, DLBCL und PMBCL gehören dazu.

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Das Konzept der CAR-T-Zell-Therapie stammt bereits aus den 1980er Jahren. Im Prinzip könnte dieser Therapieansatz zur Bekämpfung aller Krebsarten eingesetzt werden, bei denen sich die Tumorzellen von allen oder den meisten anderen Zellen durch bestimmte Marker auf ihrer Oberfläche unterscheiden, die dann T-Zellen als Erkennungsmerkmale dienen können.

Da diese Therapieform das Immunsystem in die Krebsbekämpfung einbezieht, wird sie von Onkologen zu den immunonkologischen Therapien gezählt. Diese erweitern seit einigen Jahren das Repertoire der Behandlungsformen neben den anderen vier „Säulen“ der Therapie, nämlich der operativen Entfernung („Stahl“), der Bestrahlung („Strahl“), der Chemotherapie (die teilungsaktive Zellen tötet) und den zielgerichteten Therapien (die medikamentös in die Steuerung der Zellteilung eingreifen).

Folgen für das Immunsystem

Da CAR-T-Zell-Therapien zum Teil mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen, können sie laut Zulassung nur angewandt werden, wenn mindestens zwei andere Krebstherapien (wie Bestrahlung oder Chemotherapie) nicht angeschlagen haben. Zu den Nebenwirkungen zählen insbesondere der Zytokinsturm (Cytokin Release Syndrom: CRS), der durch eine starke Ausschüttung von Immunbotenstoffen durch die CAR-T-Zellen ausgelöst wird und schwere Grippe-Symptome wie hohes Fieber und Schüttelfrost bewirkt. Für diese Fälle muss vor Beginn der CAR-T-Zell-Therapie und während der Rekonvaleszenz ein bestimmtes immunmodulatorisches Medikament und eine Notfallausrüstung bereitliegen. Auch neurologische Symptome – insbesondere Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium – sind möglich. Außerdem zerstören Tisagen lecleucel und Axicabtagen ciloleucel neben den zu Krebszellen entarteten B-Zellen auch die normalen B-Zellen des Patienten mit der Folge, dass das Immunsystem dann nicht mehr hinreichend intakt ist, um auf Krankheitserreger reagieren zu können. Die B-Zellen produzieren nämlich Antikörper, die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen. Der mit dem B-Zell-Mangel einhergehenden Immunschwäche kann mit einer Immunglobulin-Ersatztherapie begegnet werden.

Auflagen für die Zulassung

Tisagen lecleucel und Axicabtagen ciloleucel wurden im Rahmen des PRIME-Verfahrens der EMA zugelassen. Mit diesem Programm verfolgt die EMA das Ziel, innovative Behandlungen den Patienten schnell zugänglich zu machen. Die Kandidaten müssen dafür hohe Anforderungen erfüllen: Zum einen sollen sie in Gebieten mit hohem medizinischem Bedarf, etwa schwere oder seltene Erkrankungen, eingesetzt werden und zum anderen müssen sie mit ersten Daten aus klinischen Studien bedeutende therapeutische Erfolge bei den Patienten zeigen. Wer dies wie die beiden neuen CAR-T-Zell-Therapien unter Beweis stellen kann, erhält von EMA-Experten schon von der frühen Entwicklung an kontinuierliche Beratung, was – wie hier erfolgt – in einer beschleunigten Zulassung münden kann. Wegen der Neuartigkeit dieser Therapien sind die Auflagen nach der Zulassung besonders hoch: Die Firmen müssen Register einrichten, in denen die Daten der behandelten Patienten erfasst und die Wirksamkeit über die nächsten fünf Jahre sowie die Sicherheit sogar über die nächsten 20 Jahre mittels Anwendungsbeobachtungen nachverfolgt werden.

Ziel: Nicht nur gegen Leukämien und Lymphome

Mit CAR-T-Zellen oder verwandten Zellen sollen künftig noch andere hämatologische Krebsarten, aber auch solide Tumore behandelt werden. Entsprechende klinische Studien laufen, in denen geklärt wird, ob sich die Therapien hier bewähren oder nicht. Übersichten über weltweit bereits abgeschlossene und laufende klinische Prüfungen von CAR-T-Zell-Arzneimitteln wurden unter anderem in der Zeitschrift EMBO Molecular Medicine(6) und in der Deutschen Apothekerzeitung (34/2018) veröffentlicht. Hier sowie auf clinicaltrials.gov finden sich unter anderem Projekte zu folgenden Krebsarten:

  • akute myeloische Leukämie
  • Multiples Myelom
  • Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
  • Darmkrebs
  • Brustkrebs
  • Prostatakrebs
  • Gliom, Glioblastom
  • NSCLC-Lungenkrebs
  • plattenepithelialer Lungenkrebs
  • Mesotheliom, Pleuramesotheliom
  • Eierstock-Krebs
  • Neuroblastom
  • Bauchspeicheldrüsenkrebs
  • Leberzellkarzinom
  • Lebermetastasen

Weltweit gibt es inzwischen Hunderte von klinischen Studien mit verschiedenen CAR-T-Zell-Therapien, die meisten davon in China und den USA.

Verwandte Therapien in Entwicklung

T-Zellen sind nicht die einzigen Immunzellen, die sich im Rahmen der Immunonkologie therapeutisch nutzen lassen. Auch die dendritischen Zellen eines Patienten kommen dafür in Betracht; ihre Aufgabe ist es, sowohl Anomalien im Körper als auch Antigene aufzuspüren. Bei diesen muss aber nicht ein Rezeptor ergänzt werden, vielmehr gilt es, sie mit einem Tumorantigen auszustatten. Dieses präsentieren die dendritischen Zellen dann T-Zellen, was sie für den Kampf gegen den Tumor aktiviert. Eine erste Therapie dieser Art, Sipuleucel-T zur Behandlung von Prostatakrebs, wurde in der EU Ende 2013 zugelassen, jedoch im Mai 2015 aus wirtschaftlichen Gründen zurückgezogen.

Abschließend sei noch der adoptive Transfer von mesenchymalen Stammzellen (MSC) – Vorläuferzellen des Bindegewebes – erwähnt. MSC lassen sich effizient mit eingeschleusten Genen modifizieren und zur zielgerichteten Therapie verschiedener Krankheiten anwenden. Die weltweit erste klinische Studie mit gentechnisch veränderten MSC (Phase I/II) im Bereich Onkologie wurde Ende 2016 in München abgeschlossen. Das Zelltherapeutikum Agenmestencel-T wurde zur Behandlung bestimmter Magen-Darm-Krebspatienten eingesetzt und hat sich als sicher und gut verträglich erwiesen. Weitere modifizierte MSC zur Immuntherapie von Krebs mittels modifizierter MSC sind aktuell in Vorbereitung.

Bei der Erforschung dieser adoptiven Zelltherapien sind auch Biotech-Firmen in Deutschland aktiv – teilweise in Kooperation mit großen Pharmafirmen. Daher ist es gut möglich, dass an der künftigen Ausweitung des Therapiegebietes auch Unternehmen aus Deutschland beteiligt sind.

Hohe Anforderungen an Produktion

Der aufwendige Produktionsprozess dieser adoptiven Zelltherapien stellt eine große Herausforderung dar. Die Zellen müssen aus dem Blut des Patienten gewonnen und möglichst schnell zu einem Speziallabor transportiert werden, wo die gentechnische Ausstattung mit dem neuen T-Zell-Rezeptor erfolgt. Anschließend werden die veränderten Zellen vermehrt, zurück zum Patienten gebracht und ihm per Infusion verabreicht, wobei während des gesamten Prozesses die Kühlkette sowie die hohen Standards zur Produktion von Arzneimitteln (GMP) eingehalten werden müssen. Der autologe Zelltransfer ist damit sehr zeit- und arbeitsaufwendig und daher kostenintensiv. Es gibt zwar erste Ansätze für allogenen Zelltransfer, bei dem nicht patienteneigene Zellen, sondern Zellen von einem Spender genommen werden; diese müssen sich jedoch erst noch in klinischen Prüfungen beweisen

Intensive Forschung, neuartige Therapieansätze, beschleunigte Zulassungsverfahren: Es werden große Anstrengungen unternommen, um für schwere Krankheiten wirksame Behandlungen zu entwickeln, damit innovative Medikamente schnell für die Patienten zur Verfügung stehen. Die beiden jüngsten CAR-T-Zell-Therapien sind dabei nur ein Schritt, auf den noch weitere folgen dürften.


Literaturhinweise: