Jahrzehntelang beruhte die Krebstherapie auf drei großen Säulen: der operativen Entfernung („Stahl“), der Bestrahlung („Strahl“) und der Chemotherapie. Als vierte Säule kamen um die Jahrtausendwende die zielgerichteten Therapien und erst in jüngster Zeit die immunonkologischen Therapien als fünfte Säule hinzu. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat nun im August 2017 erstmals eine CAR-T-Zelltherapie zugelassen – eine auf modifizierten körpereigenen Abwehrzellen basierenden Krebstherapie. Dies könnte eine Revolution in der Krebstherapie einläuten.

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"Dies ist der Beginn von etwas Großem", so Gwen Nichols, medizinische Leiterin der amerikanischen Leukämie- und Lymphom-Gesellschaft zu dem Ereignis, dem die Krebsforscher seit Jahren entgegenfiebern: der Zulassung der ersten CAR-T-Zelltherapie gegen Krebs. Dieser war eine einstimmige Befürwortung durch das Beratergremium der FDA vorangegangen. Grundlage der Zulassung sind die positiven Ergebnisse einer offenen Phase-II-Studie, in der es bei 40 von 63 pädiatrischen Patienten mit wiederkehrender oder Therapie-resistenter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zur kompletten Remission gekommen ist – also keine Tumorreste oder Krankheitszeichen mehr nachweisbar waren(1) . Die Therapie besteht aus genetisch modifizierten Antigen-spezifischen autologen (vom Patienten selbst stammenden) T-Lymphozyten - kurz T-Zellen -, die umprogrammiert wurden, um diejenigen Zellen zu erkennen und anzugreifen, die das Oberflächenmerkmal CD19 tragen. CD19 wiederum ist ein Marker, der auf der Oberfläche von B-Zellen sowie Tumoren, die von diesen abstammen, vorkommt(2) . Da die Expression von CD19 in über 95% der B-Zell Malignome beobachtbar ist, ist CD19 ein idealer Angriffspunkt für Immuntherapien mittels CAR-T-Zellen(3) .

Das Konzept der CAR-T-Zelltherapie stammt bereits aus den 1980er Jahren. Im Prinzip kann diese Therapie zur Bekämpfung aller Krebsarten eingesetzt werden, vorausgesetzt, die entsprechenden Zellen tragen bestimmte Marker auf ihrer Oberfläche, welche als Erkennungsmerkmale für die T-Zellen dienen. T-Zellen sind die wichtigsten Zellen der erworbenen Immunabwehr und die zentralen Zellen der CAR-T Therapie. Sie bilden eine Gruppe von weißen Blutzellen, die in der Thymusdrüse ausreifen, daher der Name T-Zellen.

Geschichte des Begriffs “Leukämie“

Der Begriff “Leukämie“ stammt von der altgriechischen Bezeichnung für »Weißes Blut« (leukós = weiß; haima = Blut). Es handelt sich um eine maligne Erkrankung des blutbildenden bzw. des lymphatischen Systems, die im weiteren Sinne zu den Krebserkrankungen gehört. 1845 beschrieb Rudolf Virchow - fast zeitgleich mit dem schottischen Pathologen John Hughes Bennett und dem französischen Alfred Donné - zum ersten Mal das Krankheitsbild einer Leukämie. Virchow war es, der den Begriff der “Leukämie“ prägte und in den folgenden Jahren sein Konzept der “Zellularpathologie“ entwickelte, welches zu einem grundlegenden Prinzip der Pathologie wurde. 1868 wurde zum ersten Mal das Knochenmark als Bildungsstätte des Blutes durch Ernst Neumann genannt, der später auch die Stammzelltheorie der Hämatopoese entwickelte. Schließlich war es Paul Ehrlich, der im Jahr 1877 Methoden zur Färbung von Blutausstrichen entwickelte, womit eine genauere Einteilung von Leukozyten - den weißen Blutkörperchen - möglich wurde. 1889 wurde durch den Mediziner und Wissenschaftler Wilhelm Ebstein der Begriff “akute Leukämie“ in Abgrenzung zu den chronischen Leukämien eingeführt, und zur Jahrhundertwende erfolgte durch den Schweizer Otto Naegeli die Klassifikation in “myeloische“ und “lymphatische“ Leukämie, die noch heute verwendet wird.


Für die CAR-T-Therapie werden dem Patienten T-Zellen entnommen und im Labor genetisch modifiziert, so dass sie auf der Oberfläche einen chimären Antigenrezeptor (CAR) zur Erkennung von Krebszellen tragen. Dadurch erhalten die T-Zellen eine neue, gegen den Tumor gerichtete Spezifität. Präsentieren die Tumorzellen die dem Rezeptor entsprechenden Marker auf ihrer Oberfläche, können sie durch die CAR-T-Zellen eliminiert werden. Daher ist die Anwendung von CAR-T-Zellen insbesondere bei solchen Tumoren sinnvoll, die einen spezifischen Marker auf der Oberfläche tragen, der auf "normalen" Zellen nicht oder nur sehr selten vorkommt.

Die erste klinische Prüfung mit CAR-T-Zellen wurde 2010 veröffentlicht, gefolgt von vielen weiteren, meist positiv verlaufenen Studien in den USA(4) , aber auch in Deutschland. Diese betrafen meist Tumoren des hämatologischen - d.h. des blutbildenden - Systems, da die Zellen hier am leichtesten von den Abwehrzellen angegriffen werden können.

Da die CD19 Expression auf B-Zellen beschränkt ist, besteht bei dieser Therapieform keine Gefahr sogenannter “Off-Target-Effekte”. Jedoch zielen CD19-gerichtete CAR-T-Zellen sowohl auf B-Zell-Tumore als auch auf normale B-Zellen ab. Daher ist die B-Zell-Aplasie mit der damit einhergehenden Immunschwäche eine zu erwartende Nebenwirkung dieser Therapie, der mit Antikörper-Präparaten begegnet werden kann. Hierbei handelt es sich jedoch um eine Dauer- und keine Einmaltherapie(5) .

Eine weitere Nebenwirkung, die zu befürchten ist, ist ein sogenannter “Zytokinsturm”, eine Art Überreaktion des Immunsystems mit vermehrter Zytokinfreisetzung. Doch auch hier zeichnet sich eine Lösung ab: Ein erprobtes Medikament, das bei Entzündungen eingesetzt wird, scheint in ersten Versuchen auch den Zytokin-Sturm zu beruhigen(6) .Die CAR-T-Therapie könnte der immunonkologischen Behandlung von Tumoren – über die monoklonalen Antikörper hinaus – einen großen Schub verleihen. Neben der Leukämie sollen künftig auch weitere Krebsarten mit CAR-T-Zellen behandelt werden. Eine aktuelle Übersicht über weltweit bereits abgeschlossene und noch laufende klinische Prüfungen von CAR-T-Zell-Arzneimitteln wurde kürzlich veröffentlicht(7) .

Neben T-Zellen kommen auch autologe dendritische Zellen in Frage, die mit einem Tumorantigen ausgestattet wurden. Diese Zellen sollen im Körper entsprechende T-Zellen zum Kampf gegen den Tumor aktivieren. Die erste Therapie, Sipuleucel-T zur Behandlung von Prostatakrebs, wurde in der EU Ende 2013 zugelassen, jedoch im Mai 2015 aus wirtschaftlichen Gründen zurückgezogen.

Abschließend sei noch der adoptive Transfer von mesenchymalen Stammzellen (MSC) – Vorläuferzellen des Bindegewebes – erwähnt. MSC lassen sich effizient mit eingeschleusten Genen modifizieren und zur zielgerichteten Therapie verschiedener Krankheiten anwenden. Die weltweit erste klinische Studie mit gentechnisch veränderten MSC (Phase I/II) im Bereich Onkologie wurde Ende 2016 in München abgeschlossen. Das Zelltherapeutikum Agenmestencel-T wurde zur Behandlung bestimmter Magen-Darm-Krebspatienten eingesetzt und hat sich als sicher und gut verträglich erwiesen. Weitere modifizierte MSC zur Immuntherapie von Krebs mittels modifizierter MSC sind aktuell in Vorbereitung.

Bisher steht jedoch die breite klinische Anwendung dieser sogenannten adoptiven Zelltherapien noch vor diversen Herausforderungen. So ist der autologe Zelltransfer sehr zeit- und arbeitsaufwendig und daher kostenintensiv, da jeder Patient sein eigenes Therapeutikum erhält: Jedem einzelnen Patienten müssen die entsprechenden Zellen entnommen, ggf. gentechnisch verändert, vermehrt und ihm reinfundiert werden. Es gibt zwar erste Ansätze für allogenen Zelltransfer, bei dem nicht patienteneigene Zellen, sondern Zellen von einem Spender genommen werden; diese müssen sich jedoch erst noch in klinischen Prüfungen beweisen. Auch sind noch viele Fragen insbesondere zu langfristigen Nebenwirkungen offen. So kann theoretisch eine Zelle durch die gentechnische Veränderung ihres Genoms selbst zu einer Tumorzelle werden. Dem versucht man durch Integration eines induzierbaren Suizidgens zu begegnen. Insgesamt basieren die bisherigen Studienergebnisse mit adoptivem T-Zell-Transfer auf Erfahrungen mit noch wenigen behandelten Patienten. Bei der Erforschung dieses neuen Behandlungsprinzips sind auch einige jüngere Biotech-Firmen in Deutschland – teilweise in Kooperation mit großen Pharma-/Biotech-Firmen aktiv. Die immunonkologischen Therapien sind ein vielversprechendes neues Therapiekonzept, von dem in den nächsten Jahren voraussichtlich noch viel zu hören sein dürfte. So ist inzwischen auch bei der europäischen Zulassungsbehörde ein erster Zulassungsantrag für eine CAR-T-Therapie eingereicht worden.


Literaturhinweise:
(1) https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/76981/Leukaemie-Erste-CAR-T-Zell-Therapie-in-den-USA-vor-der-Zulassung
(2) https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM566166.pdf
(3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3979594/
(4) https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM566166.pdf
(5) http://www.wissensschau.de/krebs_tumor/car-t-zellen_immuntherapie_krebs.php
(6) http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1407222
(7) http://embomolmed.embopress.org/content/early/2017/07/31/emmm.201607485.long