Wenn der Patentschutz für ein Originalpräparat abgelaufen ist, können andere Unternehmen eigene Versionen des Medikaments auf den Markt bringen. Das gilt grundsätzlich auch für Biopharmazeutika, obwohl sich diese nicht exakt kopieren lassen. Nachbildungen von Biopharmazeutika heißen deshalb Biosimilars (vom englischen similar = ähnlich).



Ähnlich, aber nicht gleich
Die Wirkstoffe von Biosimilars sind denen eines Originals ähnlich, identisch sind sie allerdings nie. Denn exakt betrachtet handelt es sich bei rekombinanten Wirkstoffen nicht um eine einzige, atomgenau definierte Substanz, sondern um ein Gemisch mehrerer Molekülvarianten. Diese können sich untereinander beispielsweise in der Struktur ihrer Kohlenhydrat-Anhänge unterscheiden. Zu welchen Anteilen sich welche Molekülvariante im Endprodukt findet, ist von den Produktionszellen und dem exakten Herstellungsprozess abhängig. Ungleiche Molekülgemische haben, als Medikament verabreicht, unterschiedliche Verweilzeiten im Blut und sind eventuell auch unterschiedlich gut wirksam oder verträglich.

Nun ist es schon für den Originalhersteller anspruchsvoll genug, die Produktionsbedingungen so konstant zu halten, dass seine Biopharmazeutika Charge für Charge identisch sind. Für einen anderen Hersteller, der zu diesem Produkt ein Biosimilar herstellen möchte, aber zwangsläufig eine andere Anlage und eine andere gentechnisch veränderte Bakterien- oder Zelllinie verwendet, ist der „Nachbau" eines identischen Biopharmazeutikums gar nicht möglich.

Tabelle: Originalpräparat, Biosimilar, Generikum – was sie unterscheidet

Aus diesem Grunde können Biosimilars – anders als die Generika genannten Nachbildungen von Medikamenten mit chemisch-synthetischem Wirkstoff – nicht ohne eigenständige Prüfung ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit zugelassen werden. Die EU hat seit 2006 für mehrere Biosimilar-Klassen definiert, welchen Anforderungen insbesondere das klinische Studienprogramm genügen muss (in der „Leitlinie zu ähnlichen biologischen Produkten" sowie produktspezifischen Leitlinien oder Anhängen). Dabei müssen die Biosimilars stets mit dem Originalpräparat verglichen werden.
Die Kriterien der Biosimilar-Zulassung sind auch anzuwenden auf niedermolekulare Heparine, bei denen es sich um komplexe biologische Arzneistoffgemische handelt, deren Charakteristika im Wesentlichen durch den Produktionsprozess und dessen Kontrolle bestimmt werden (auch wenn es hier kein gentechnischer Prozess ist).
Die EU ist mit ihren klaren Vorgaben zur Entwicklung und Zulassung von Biosimilars weltweit führend. Die USA sind derzeit dabei, entsprechende Guidelines für Biosimilars zu formulieren (FDA Draft Guidances on Biosimilars). Eine 2010 von der Weltgesundheitsorganisation WHO veröffentlichte Leitlinie folgt im Grundsatz den gleichen Prinzipien wie die EU und soll als Orientierungshilfe für solche Länder dienen, die bisher noch keine Biosimilar-Gesetzgebung haben.

Nicht jeder Nachbau gelingt
Die europäische Zulassungsbehörde EMA handelt ganz im Sinne der Patientensicherheit, wenn sie bei Biosimilars die Wirksamkeit und Verträglichkeit durch Studien belegt sehen will, statt diese – wie bei Generika – ohne Prüfung für gegeben zu halten. Das zeigt sich an Biosimilar-Kandidaten, die von der EMA abgelehnt wurden:
  • So wurde 2006 einem Interferon alfa 2a-Biosimilar die Zulassung verweigert, da in Vergleichsstudien häufigere Nebenwirkungen und mehr Rückfälle nach Behandlungsabschluss als beim Originalpräparat gefunden wurden.
  • Im März 2011 war der Zulassungsantrag für ein Epoetin-Biosimilar zurückgezogen worden, da das Unternehmen die Fragen des CHMP nicht fristgerecht hätte beantworten können.
  • Im November 2012 wurden die Zulassungsanträge für drei Insulin-Biosimilars zurückgezogen, nachdem die EMA Bedenken mit Blick auf die Herstellung der Biosimilars sowie die Qualität der zugrunde liegenden klinischen Daten geäußert hatte.


Biosimilars im Wettbewerb am Markt
Bislang gibt es in Deutschland Biosimilars in vier verschiedenen Arzneimittelklassen: Epoetin-Präparate, Filgrastime, Wachstumshormone, Follitropine (Fruchtbarkeitshormone). Für eine fünfte Klasse (TNF-alpha-Hemmer) ist ein Infliximab-Biosimilar zugelassen, kann aber erst nach Ablauf der Schutzrechte für das Orginalpräparat vermarktet werden. Weitere Biosimilars (darunter Insuline und Antikörper für die Krebs- und Rheumatherapie) könnten in den nächsten Monaten und Jahren folgen.

Biosimilars sind Nachahmerpräparate und tragen demzufolge nicht dazu bei, die medizinischen Möglichkeiten zu erweitern. Sie sind vielmehr geeignet, Anteile an einem bereits etablierten Marktsegment zu gewinnen und in diesem für Wettbewerb um das beste Angebot zu sorgen (was sich auf den Preis wie auch auf den Service beziehen kann). In mehreren (wenn auch nicht allen) Fällen wurden Biosimilars tatsächlich zu geringeren Preisen als die Originale angeboten. So große Preisunterschiede, wie sie zwischen Generika und den entsprechenden Originalpräparaten (vor deren Patentablauf) gängig sind, wurden dabei allerdings nicht beobachtet. Dies ist unter anderem auf die substanziellen Kosten für die klinische Entwicklung und für die komplexe Herstellung der Präparate zurückzuführen.

Biosimilars stehen zudem oft nicht nur im Wettbewerb untereinander und mit dem Originalpräparat, von dem sie abgeleitet sind. Vielmehr stehen für einige ihrer Anwendungsgebiete auch noch ein oder mehrere Medikamente einer neuen Generation zur Verfügung, die – bei gleichem Wirkprinzip – in einem patientenrelevanten Parameter verbessert sind. Sie wirken beispielsweise zuverlässiger oder können seltener injiziert oder infundiert werden. Solche New-Generation-Präparate enthalten beispielsweise pegylierte (d.h. mit Polyethylenglycol verbundene) Alpha-Interferone oder pegyliertes Filgrastim.

Es liegt im Verantwortungsbereich der Ärzte, im jeweiligen Verordnungsfall abzuwägen, welches der Präparate für welchen Patienten – unter Wahrung des Wirtschaftlichkeitsgebots – am besten geeignet ist.


Für einen sicheren Einsatz von Biopharmazeutika
Im Verordnungsalltag sollten die folgenden Maßnahmen im Interesse der Patientensicherheit konsequent eingehalten werden:

  • Angabe von Produkt- und Wirkstoffnamen des verordneten Biopharmazeutikums (statt nur des Wirkstoffnamens) in den Krankenakten durch den Arzt; ebenso bei den Nebenwirkungsmeldungen (genauer: Spontanmeldungen über den Verdacht einer unerwünschten Arzneimittelwirkung). Denn nur so lässt sich z.B. im Falle einer Unverträglichkeitsreaktion sofort erkennen, welches Biopharmazeutikum der Patient genau erhalten hat. Arzt und Behörden können darauf aufbauend geeignete Gegenmaßnahmen einleiten. Für Epoetin-Präparate wird diese genaue Dokumentation bereits seit 2009 von der EMA verlangt. Es sollte aber auch für alle anderen Biopharmazeutika gelten.
  • Produktgenaue Abgabe des verordneten Biopharmazeutikums in der Apotheke und keine automatische Substitution durch ein Präparat mit nur ähnlichem Wirkstoff (automatische Substitution ist nur bei Zweitmarken möglich, da diese untereinander identisch sind). Diese Vorgabe ist seit Januar 2010 Bestandteil des Rahmenvertrags über die Arzneimittelversorgung zwischen GKV-Spitzenverband und den Mitgliedern des Deutschen Apotheker Verbands (DAV). Daraus leitet sich ab, dass die Krankenkasse auch nicht verlangen kann, dass ein Apotheker automatisch substituiert, wenn sie mit dem Hersteller eines anderen, ähnlichen Präparats einen Rabattvertrag abgeschlossen hat.
  • Keine Mindestquoten für die Verordnung von Biosimilars. Ärzte sind grundsätzlich gehalten, bei der Verordnung primär die medizinischen Aspekte, aber auch die Wirtschaftlichkeit zu beachten. Quotenvorgaben nehmen dem Arzt jedoch einen Teil seiner notwendigen medizinischen Entscheidungsfreiheit zugunsten wirtschaftlicher Aspekte. Zudem lassen sie Unterschiede zwischen Originalpräparaten und Biosimilars außer Acht und könnten auch medizinisch unangebrachte Produktwechsel zum potenziellen Nachteil von stabil und sicher eingestellten Patienten bewirken.



Das nachfolgende Diagramm veranschaulicht das am Beispiel der derzeit zugelassenen Epoetin-Präparate.