Biopharmazeutika von morgen

Forscher suchen im Gewebe nach neuen Ansatzmöglichkeiten für neuartige Biopharmazeutika gegen Alzheimer, Krebs und andere Krankheiten. (© Abbott)


Biopharmazeutika werden vor allem gegen schwere Krankheiten entwickelt, bei denen neuartige oder verbesserte Behandlungsmöglichkeiten dringend benötigt werden. Weltweit sind derzeit mehr als 550 neue rekombinante Wirkstoffe in klinischer Erprobung oder im Zulassungsverfahren. Dazu kommt noch eine Reihe von Medikamenten, bei denen DNA oder davon abgeleitete Substanzen selbst zum Wirkstoff werden. An einigen Beispielen soll deutlich werden, was Biopharmazeutika für die Medizin der Zukunft leisten können.

Anteil gentechnischer und DNA/RNA-basierter Wirkstoffe auf dem Markt und in Entwicklung. Quellen: www.vfa.de/gentech, Rote Liste (Markt), PharmaProjects Database (Entwicklungsprojekte) (© vfa)


Alzheimer

Demenz-Erkrankungen nehmen weltweit zu. 2050 dürften allein in Deutschland rund 1,8 Millionen Kranke an der Alzheimer-Demenz leiden. Die vorhandenen Medikamente können den fortschreitenden Verfall von Intellekt und Persönlichkeit nur für kurze Zeit aufhalten. Typisch für diese Krankheit sind Proteinklumpen zwischen den Gehirnzellen, die Amyloid-Plaques.

Mehrere Unternehmen testen derzeit monoklonale Antikörper, die den Abbau dieser Plaques veranlassen. Ebenfalls getestet werden rekombinante therapeutische Impfstoffe, die im Gehirn eine Immunreaktion mit dem gleichen Effekt hervorrufen sollen. Es besteht Hoffnung, damit auch das Fortschreiten der Krankheit weiter hinaus zu zögern. Mit Ergebnissen ist in den nächsten Jahren zu rechnen.

Neuartige Aktiv-Impfstoffe

Vielen Infektionskrankheiten lässt sich noch immer nicht vorbeugen. Dank Gentechnik sind nun aber u.a. neuartige Schutzimpfungen gegen die hierzulande häufigen Hirnhautentzündungen durch B-Meningokokken sowie gegen Malaria, Tuberkulose und Dengue-Fieber in Entwicklung. Die Aktiv-Impfstoffe mit ihren rekombinanten Antigenen aktivieren das Immunsystem für Jahre bis Jahrzehnte.

Der am weitesten fortgeschrittene Malaria-Impfstoff ist speziell für Kleinkinder in Entwicklungsländern bestimmt, weil diese am meisten gefährdet sind. Bis 2013 könnte der Impfstoff zugelassen sein und dann möglicherweise die Todesrate halbieren.

Prävention von Diabetes Typ 1

Bei Diabetes Typ 1 vernichtet das Immunsystem -meist schon im Kindes- oder Jugendalter – binnen eines halben Jahres die körpereigenen Insulin-produzierenden Zellen. Die Betroffenen sind dann lebenslang auf Insulininjektionen angewiesen. Nun erproben mehrere Unternehmen Biopharmazeutika – darunter Antikörper -, die das Immunsystem „zur Raison" bringen sollen. Vielleicht ist Diabetes Typ 1, rechtzeitig erkannt, in einigen Jahren kein unabwendbares Schicksal mehr!

Krebstherapie

Fast 30% aller neuen Biopharmazeutika, die derzeit die klinische Erprobung oder das Zulassungsverfahren durchlaufen, dienen der Tumortherapie (1) . Viele davon basieren auf Antikörpern, die sich gezielt an bestimmte Oberflächenproteine binden, die bei einer bestimmten Tumorart häufig auftreten. Parallel zum Medikament wird dann häufig auch ein Test entwickelt, mit dem das betreffende Oberflächenprotein nachgewiesen werden kann. Gentechnik ermöglicht zudem die Herstellung von therapeutischen Impfstoffen, die das Immunsystem eines Patienten in den Kampf gegen die Tumorzellen einbeziehen sollen. Mehrere solcher Impfstoffe – u.a. gegen den schwarzen Hautkrebs (Melanom), Lungen- und Brustkrebs – werden derzeit in Studien erprobt. Ein erster Impfstoff zur Therapie von Prostatakrebs hat in den USA im April 2010 die Zulassung erhalten. Die meisten dieser Impfstoffe haben eine festgelegte Zusammensetzung, die von „typischen“ Patienten mit einer bestimmten Tumorart abgeleitet ist; damit können sie bei vielen, aber nicht bei allen Patienten wirken. Einige andere Impfstoffe, darunter auch der o.g. Prostatakrebsimpfstoff, werden hingegen patientenindividuell zubereitet. Zentraler Bestandteil sind die Oberflächenproteine der Krebszellen des einzelnen Patienten.

Statt sie aus Tumorgewebe zu gewinnen, kann man sie künftig vielleicht auch in Tabakblättern nachproduzieren, denen dafür vorübergehend die Erbinformation vom Patiententumor übertragen wird. Dieses Verfahren wird derzeit von einem deutschen Unternehmen erprobt.

Produktion mit transgenen Pflanzen und Tieren

Neben tierischen Zellen, Hefen und Bakterien könnten demnächst also auch Pflanzenzellen in der gentechnischen Wirkstoffproduktion im Fermenter Einzug halten. Daneben gibt es auch Versuche, rekombinante Wirkstoffe (darunter auch monoklonale Antikörper, die „Plantibodies“) in ganzen Pflanzen zu erzeugen, die dazu gentechnisch verändert, „transgen“ gemacht werden. Befürworter versprechen sich davon eine preiswertere Produktion; Skeptiker verweisen auf die schwankenden Wetterbedingungen, die im Freiland die Produktion eines einheitlichen Endprodukts vereiteln. Auch das Risiko von Ernteausfällen durch Hagel, Schädlinge und Pflanzenkrankheiten ist gegeben.

Die Produktion biopharmazeutischer Wirkstoffe mit transgenen Tieren ist ebenfalls möglich. Es sind bereits zwei Präparate mit rekombinanten Proteinen zugelassen, bzw. zur Zulassung empfohlen, die transgene Ziegen bzw. Kaninchen mit ihrer Milch abgeben. Weitere Projekte laufen. Die Zucht größerer Herden dauert allerdings viele Jahre.

Gentechnische Wirkstoffe lassen sich auch durch Tabakpflanzen produzieren. Die geernteten Blätter werden erst püriert, dann werden die Wirkstoffe daraus extrahiert. (© Bayer HealthCare)


Der vfa sieht bei transgenen Tieren und Pflanzen für die Herstellung biopharmazeutischer Wirkstoffe grundsätzlich keine besonderen rechtlichen oder ethischen Probleme. Im Sinne des Verbraucherschutzes muss aber sichergestellt sein, dass sich die übertragenen Gene nicht unkontrolliert verbreiten und keine Bestandteile der Produktionsorganismen versehentlich in Nahrungsmittel gelangen. Bei Pflanzen erfordert dies Maßnahmen wie die Produktion ausschließlich innerhalb von Gewächshäusern oder die Verwendung unfruchtbarer Pflanzen. Außerdem sollten im Freiland möglichst keine Nahrungs- und Futterpflanzen für die Wirkstoffherstellung verwendet werden.

DNA- und RNA-basierte Wirkstoffe

Die Fortschritte der Genetik und Molekularbiologie haben die Grundlage für Biopharmazeutika mit ihren rekombinanten Protein-Wirkstoffen gelegt. Sie haben aber mittlerweile auch zu anderen Arten von Wirkstoffen geführt, die in der Zukunft eine wichtige Rolle spielen könnten. Diese Wirkstoffe sind von den Erbsubstanzen DNA oder RNA abgeleitet. Vom Wirkprinzip her gibt es mittlerweile viele sehr unterschiedliche Wirkstoffklassen. Hier einige Beispiele:

Antisense-Wirkstoffe
Antisense-Moleküle sind imstande, zeitweilig im Körper die Bildung eines ganz bestimmten Proteins (z.B. eines Enzyms, Rezeptors oder Botenstoffs) zu verhindern, indem sie die Nutzung des zugehörigen Gens unterdrücken. Diese Wirkstoffe, die natürlichen RNA-Molekülen nachempfunden sind, lassen sich auf das betreffende Gen hin maßschneidern. Derzeit wird in klinischen Studien unter anderem erprobt, ob sich auf diese Weise Hirntumore behandeln lassen. Ein erstes Antisense-Medikament wurde 1999 zugelassen. Mit der Zulassung weiterer Antisense-Medikamente ist frühestens in einigen Jahren zu rechnen. Einige deutsche Unternehmen und Forschergruppen zählen zu den führenden in der Welt auf diesem Innovationsgebiet.

Gentherapie
Die Gentherapie wird insbesondere für Patienten mit Erbkrankheiten entwickelt. Mit ihrer Hilfe sollen Körperzellen mit einem Gen ausgestattet werden, das als Ersatz für das defekte eigene Gen dient. Es kommen dafür insbesondere Knochenmark-Stammzellen in Betracht, die sich leicht entnehmen, im Labor mit DNA-Abschnitten mit dem betreffenden Gen ausstatten und anschließend zurücktransplantieren lassen. Sie vermehren sich lebenslang weiter, so dass der Eingriff nicht wiederholt werden müsste. In Studien wurden einige Patienten schon erfolgreich gentherapiert. In manchen Fällen führte das allerdings zu lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie z.B. Leukämie. Deshalb wird weiter nach Techniken für eine gefahrlose Gentherapie gesucht.

DNA-Impfstoffe
Gewöhnliche Impfstoffe enthalten Antigene, d. h. Erregerbestandteile, die das Immunsystem abwehrbereit gegen den betreffenden Erreger machen. DNA-Impfstoffe enthalten stattdessen DNA-Stücke mit Genen für die relevanten Antigene. Die eigentlichen Antigene werden erst nach dem Impfen von einigen Körperzellen gebildet, die aus der Injektionslösung DNA-Stücke aufgenommen haben. Ein DNA-Impfstoff gegen die Tropenkrankheit Leishmaniose wird derzeit in Deutschland entwickelt.

Die verschlungene Struktur eines Spiegelmer-Wirkstoffs (© NOXXON)


Spiegelmere
Bei Spiegelmeren wird RNA als Baumaterial für Wirkstoffmoleküle genutzt, die sich ähnlich wie Antikörper an bestimmte Zielmoleküle im Körper heften können. Anders als gewöhnliche RNA kann aber Spiegelmer-RNA im Körper nicht rasch abgebaut werden, weil ihre Atome konsequent spiegelverkehrt angeordnet sind. Die Spiegelmer-Technik wurde in Deutschland erfunden. Spiegelmer-Wirkstoffe werden derzeit in klinischen Studien gegen Diabetes-Typ-2-bedingte Folgeerkrankungen wie Nierenentzündung und zur verbesserten Gewinnung blutbildender Stammzellen sowie in der Onkologie erprobt.

(1) Michl, D., Heinemann, A.: BCG-Report Medizinische Biotechnologie in Deutschland 2010. München (2010).