Deutschland: Europameister für Biopharmazeutika

Deutschland ist Europameister in einer besonderen Disziplin: In der Produktion von Biopharmazeutika, also gentechnisch hergestellten Arzneimitteln. Und weltweit ist es nach den USA die klare Nummer 2. Andere Länder wie Japan oder Indien rangieren weit dahinter. Das ist Grund, stolz zu sein, denn die gentechnische Produktion gehört zu den anspruchsvollsten Herstellungsverfahren, die es überhaupt für Medikamente gibt. Hightech, die sich nicht einfach kopieren lässt!

Produktion von Biopharmazeutika in Deutschland (© Roche)


Gentechnische Produktion ist beispielsweise die Grundlage für die meisten modernen Medikamente gegen rheumatische Krankheiten, Multiple Sklerose und Blutarmut, auch für viele Medikamente gegen Krebs und seltene Krankheiten. Mehrere Impfstoffe wurden ebenfalls erst durch diese Produktionsmethode ermöglicht, darunter die Impfstoffe gegen Gebärmutterhalskrebs. 97% der gentechnischen Produktion in Deutschland – gemessen am Volumen der dazu verwendeten Produktionsgefäße, der Fermenter – erfolgt bei drei Mitgliedsunternehmen des vfa. Sie produzieren teils für den Eigenbedarf, teils zusätzlich für den Bedarf anderer Unternehmen aus aller Welt. Insgesamt 19 Wirkstoffe zugelassener Biopharmazeutika werden in Deutschland produziert (Stand: September 2010); dazu kommen noch weitere Wirkstoff-Kandidaten, die derzeit in klinischen Studien erprobt werden.

Deutschland ist Europameister bei der gentechnischen Produktion von Medikamenten und weltweit die Nummer 2. Die linke Grafik zeigt die größten Standorte mit der Kapazität der dortigen Fermenter. Hier sind 97% der deutschen Gesamtkapazität konzentriert. (© vfa)


Das Besondere an der gentechnischen Produktion

In der gentechnischen Produktion entstehen Wirkstoffe nicht durch chemische Synthese, sondern werden von in Kultur gehaltenen Bakterien, Pilzen oder Säugetierzellen hergestellt. Das allein wäre aber noch nichts Außergewöhnliches: Auch die meisten Antibiotika wurden und werden von Pilzen oder Bakterien in Fermentern hergestellt, und das schon seit den 1940er Jahren. Das Besondere ist, dass die Produktionsorganismen im Falle der Biopharmazeutika erst durch eine Genübertragung befähigt wurden, die gewünschten Wirkstoffe herzustellen.

Gene und Gentechnik

Alle Lebewesen – Menschen ebenso wie Bakterien – besitzen in ihren Zellen ein Erbgut. Es dient als Bauplan für den ganzen Organismus. Dabei handelt es sich aber nicht um eine Zeichnung, sondern um eine Art langen Text, der in Form langer Molekülstränge „geschrieben" ist. Diese Moleküle heißen DNA. Bestimmte Abschnitte des DNA-„Textes" nennt man Gene. Im menschlichen Erbgut gibt es etwa 25.000 davon. Die meisten Gene sind Bauanleitungen für bestimmte Proteine (Eiweißstoffe), also große Moleküle, die im Körper wichtige Aufgaben übernehmen. Dazu zählen beispielsweise die Enzyme, die Nährstoffe und andere Substanzen im Körper abbauen, aufbauen oder umwandeln. Auch die zellulären Empfangsantennen für die Botenstoffe anderer Zellen – die Rezeptoren – sind Proteine. Einige Botenstoffe -etwa die Interferone und Interleukine, mit denen die Zellen des Immunsystems miteinander kommunizieren – sind ebenfalls Proteine. Zellen können Gene „lesen“ und daraufhin die entsprechenden Proteine bilden. Weil die Sprache der Gene universell ist, kann auch ein Bakterium ein menschliches Gen lesen und daraufhin ein menschliches Protein bilden – vorausgesetzt natürlich, das menschliche Gen wurde in sein Erbgut eingebracht. Dies ist möglich mit Hilfe der Gentechnik.

Mit Gentechnik wird ein Repertoire an Labormethoden bezeichnet, mit denen man Gene innerhalb der DNA finden, kopieren, vervielfältigen und in die DNA einer anderen Zelle einfügen kann. Zusätzlich ermöglicht Gentechnik, Gene gezielt zu verändern oder sie aus Teilen mehrerer verschiedener Gene zusammenzusetzen. Es ist nicht nur möglich, einzelne Zellen gentechnisch zu verändern, sondern auch Tiere oder Pflanzen; diese nennt man dann „transgen“. Die dank einer Genübertragung hergestellten Wirkstoffe heißen „rekombinante Proteine“.

Gene und DNA
Der dänische Biologe Wilhelm Johannsen prägte Anfang des 20. Jahrhunderts für die Erbanlagen, die ein Lebewesen an seine Nachkommen weitergibt, den Namen „Gene“. Damals war es noch ein Rätsel, wie diese aussehen. Erst in den 1940er Jahren wurde klar, dass sie aus einer Substanz gemacht sind, die DNA heißt. Und erst 1953 wurde deren Struktur von den späteren Nobelpreisträgern James Watson und Francis Crick sowie Rosalind Franklin aufgeklärt. Diese Struktur – die „Doppelhelix“ oder „verdrehte Strickleiter“ – wurde zum Symbol der Bio- und Gentechnologie.


Gentechnische Produktion

Für die gentechnische Produktion von Protein Wirkstoffen eignen sich insbesondere Bakterien, Hefen und einige Säugetierzellen. Unter den Säugetierzellen werden am häufigsten CHO-Zellen verwendet (siehe Kasten). Bei der Wahl des Produktionsorganismus ist entscheidend, was hergestellt werden soll: Manche Protein-Wirkstoffe benötigen, um funktionstüchtig zu sein, eine „Veredelung" durch Anhängen bestimmter Kohlenhydrate. Bakterien können dies nicht ausführen. Das können nur Zellen leisten, die den menschlichen ähnlicher sind, beispielsweise verschiedene Säugetierzellen. Die allerdings stellen wesentlich höhere Ansprüche an ihre Lebensbedingungen und vermehren sich langsamer als Bakterien.

Der unsterbliche Hamster
CHO-Zellen unter dem Mikroskop. Einige sind gentechnisch so verändert, dass sie einen rötlichen Farbstoff produzieren. (© Boehringer Ingelheim)
Viele Wirkstoffe für Biopharmazeutika werden mit sogenannten CHO-Zellen hergestellt. CHO steht für „chinese hamster ovary“. Die Myriaden von CHO-Zellen, die heute in aller Welt verwendet werden, stammen alle von einem einzigen Hamster ab, der 1957 an der Universität Denver, USA, lebte. „In Kultur gehaltene Zellen aus Lunge, Niere, Milz und dem Ovar dieses Tieres haben sich ausgezeichnet vermehrt; und die aus dem Ovar konnten schon länger als 10 Monate in Kultur gehalten werden, ohne dass die Vermehrungsrate nachgelassen oder sich die Gestalt der Zellen [...] verändert hätte.“ So berichteten die Wissenschaftler seinerzeit begeistert (1) . Sicher hätten sie nicht gedacht, dass aus 10 Monaten einmal mehr als 50 Jahre werden würden, und kein Ende absehbar ist.


Zur Etablierung einer neuen Wirkstoffproduktion wird der ausgewählte Bakterien-, Säugetier- oder Hefe-Zelltyp mit dem gewünschten Gen ausgestattet, immer weiter vermehrt und an immer größere Fermenter „gewöhnt". Danach wird die Produktion optimiert: Es werden die optimalen Bedingungen ermittelt (hinsichtlich Temperatur, Nährstoffen, Rührgeschwindigkeit etc.) und ein effektiver Weg zur Gewinnung, Reinigung und Lagerung des Wirkstoffs entwickelt. Der Reinigungsprozess muss extrem gründlich sein (Zellreste würden die Verträglichkeit mindern), darf aber die Stabilität und Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht beeinträchtigen. Jahre sind nötig, um eine solche Produktion großtechnisch zu entwickeln und behördlich genehmigt zu bekommen.

Bei lebenden Zellen entscheiden schon Nuancen bei ihrer Kultivierung über die Ausbeute an produziertem Wirkstoff, die Menge an Nebenprodukten und über die Wirkstoffstruktur. Deshalb sind alle biopharmazeutischen Produktionsverfahren einzigartig, und ein Biopharmazeutikum ist von seinem Herstellungsverfahren nicht zu trennen. Zugespitzt formuliert: „Der Prozess ist das Produkt!“

Die größten Fermenter haben ein Fassungsvermögen von 60.000 Litern; Fermenter für Säugetierzellen bis zu 20.000 Liter. Darin leben bis zu 60 Billionen Zellen; fast so viele wie im menschlichen Körper (100 Billionen Zellen).

Tabelle: Chemisch-synthetische und biopharmazeutische Wirkstoffe im Vergleich



(1) Puck, T.T., et al.: Journal of Experimental Medicine 108, 945–953 (1958).



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