Oligonukleotide für die AIDS-Prophylaxe

 

Derzeit wird eine neue Behandlungs- und möglicherweise sogar Prophylaxeoption für die Immunschwächekrankheit AIDS erforscht. Über einen neuen Angriffspunkt im Infektionszyklus des HI-Virus (Humanes Immunschwächevirus, HIV) soll dieses so getäuscht werden, dass es sich quasi selbst beseitigt.

Wie alle Viren können sich auch HI-Viren nicht selbst fortpflanzen, sondern nutzen die von ihnen infizierten Zellen für ihre Vermehrung. Da das HI-Virus zu den Retro-Viren gehört, wird bei einer Infektion zunächst sein einzelsträngiges Erbmolekül aus Ribonukleinsäuren (RNA) im Innern der Zelle durch ein spezielles Enzym in einen komplementären Strang mit der entsprechenden Erbinformation aus Desoxyribonukleinsäuren (DNA) umgesetzt. Das hierfür erforderliche Enzym heißt in Analogie zu seiner Funktion "Reverse Transkriptase".

Da ein DNA-Einzelstrang sich aber nicht in das Erbgut der infizierten Wirtszelle integrieren könnte, muss zunächst aus diesem Einzelstrang ein DNA-Doppelstrang gebildet werden. Danach wird die Kopiervorlage, das einzelsträngige Ausgangsmolekül, zerstört. Auch diese Arbeit wird durch ein virales Enzym - die "Ribonuklease H" - erledigt, welche die virale Ausgangs-RNA in viele kleine Stücke zerschneidet. Ein spezifischer, kurzer viraler RNA-Abschnitt, der von je einer Schnittstelle links und rechts begrenzt wird, ist offenbar von besonderer Bedeutung für den korrekten Ablauf der Virusvermehrung. Und genau hier ist der molekulare Angriffspunkt des neuen Ansatzes zu finden: Komplementär zu diesem kurzen, von zwei Ribonuklease H-Schnittstellen flankierten Abschnitt wird ein kurzes DNA-Molekül "designed". Dieses spezielle Oligonukleotid lagert sich nun genau an der Stelle im viralen Genom an, die für das Spalten durch die Ribonuklease H zentral ist. Dem Enzym wird dadurch suggeriert, dass der erste Schritt der Virusvermehrung, die Herstellung des viralen DNA-Doppelstrangs, bereits abgelaufen ist und die virale Ausgangs-RNA zerschnitten werden kann. Bevor es also tatsächlich zu einer Integration des viralen Genoms in das Genom der Wirtszelle kommen kann, wird die virale RNA kurzer Hand zerschnitten und damit unbrauchbar gemacht.

Zunächst in Zellkulturexperimenten und anschließend in mit bestimmten Retroviren infizierten Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Zahl der Virusgenome nach der Behandlung mit dieser Behandlungsmethode deutlich abnahm. Das Oligonukleotid musste hierfür jedoch kontinuierlich zugeführt werden. Viel versprechender erscheinen die prophylaktischen Behandlungsansätze, die zu einer starken Reduktion der Virusvermehrung bei der anschließenden Infektion der Tiere mit Retroviren geführt haben. Klinische Prüfungen am Menschen stehen allerdings noch aus.

Bisher wurden von den Enzymen, die das HI-Virus benötigt, um seine Replikationszyklen in den infizierten Zellen zu durchlaufen, in der Praxis für die Behandlung von HIV/AIDS vor allem die bereits genannte "Reverse Transkriptase" und die "Protease" verwendet. Protease-Inhibitoren wirken über eine Hemmung der HIV-Protease, deren Aufgabe es ist, die Proteine, die während der Vermehrung durch das Ablesen der viralen Erbinformation entstehen, in funktionsfähige Endprodukte aufzutrennen. Ein unlängst von der US-Zulassungsbehörde FDA genehmigtes neues Medikament gegen AIDS hemmt erstmals die "Integrase" und damit das Enzym, das für die Integration des viralen Erbguts in das Erbgut der Wirtszelle verantwortlich ist.

Und kürzlich wurde von Zellkulturexperimenten mit so genannten molekularen Scheren gegen das HI-Virus berichtet, die eine bereits ins Erbgut des Menschen integrierte virale HIV-DNA wieder herausschneiden und damit möglicherweise einen ursächlichen therapeutischen Ansatz für die Immunschwächekrankheit AIDS eröffnen könnten. Ein Nachteil für den Ansatz der molekularen Schere wäre allerdings vermutlich, dass für jeden Virustyp eine eigens maßgeschneiderte Schere erforderlich sein dürfte - bei der schnellen Veränderung der HI-Viren im Körper ein sehr anspruchsvolles Unterfangen.

Trotz der intensiven Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten der forschenden Arzneimittelhersteller ist HIV/AIDS weiterhin noch nicht heilbar. Die grundsätzliche Verhütung einer HIV-Infektion ist damit nach wie vor entscheidend. Um die Behandlungsoptionen für die Patienten zu verbessern, sind jedoch neue, innovative Ansätze essenziell. Das detaillierte molekulare Verständnis des Infektionsprozesses durch die HI-Viren sowie biotechnologische und molekularbiologische Methoden für die Erforschung neuer Behandlungs- und möglicherweise auch Prophylaxeoptionen spielen hierbei eine herausragende Rolle.