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3. März 2009

Warum Forscher „süße“ Biopharmazeutika herstellen

 
Der deutsche Chemiker Emil Fischer hat Ende des 19. Jahrhunderts erstmalig die Struktur eines Zuckers - der Glukose (Traubenzucker) - aufgeklärt. 1902 erhielt er in Anerkennung seiner Arbeiten den Nobelpreis für Chemie. Rund ein Jahrhundert später wurde der Begriff Glykobiologie geprägt. Darunter versteht man die Wissenschaft von der Synthese, Struktur und Biologie von Zuckern.

©  Takeda Pharma
Zucker sind jedoch nicht nur einfach süß, sondern erfüllen vielfältige biologische Funktionen. Traubenzucker ist bekannt als Energiequelle. Zellulose stellt als Ballaststoff einen wichtigen Nahrungsbestandteil dar. Zuckermoleküle sind zudem Bestandteil unserer Gene. „Verzuckerte“ - also mit Zuckerketten ausgestattete - Proteine bezeichnet man auch als Glykoproteine oder glykosylierte Proteine. Entsprechend heißen Fette mit angehefteten Zuckern Glykolipide oder glykosylierte Lipide. Die Zuckerseitenketten der Glykoproteine beeinflussen beispielsweise Faltung und Stabilität der Proteine sowie deren Transport innerhalb der Zelle und ihre funktionale Aktivität.

„Glyko“ leitet sich vom griechischen Wort „glykos“ für süß ab. In Analogie zum Genom und Proteom (Gesamtheit aller Gene bzw. Proteine in einem Organismus) ist das Glykom die Gesamtheit aller Zuckerstrukturen in einem Organismus. Das entsprechende Forschungsfeld heißt demzufolge Glykomik.
Mittlerweile ist etwa jedes dritte zugelassene Biopharmazeutikum ein Glykoprotein, das zusätzlich zu seinem Proteingerüst über eine ganz spezifische Zuckerstruktur verfügt. Unter „Glykodesign“, auch „Glycoengineering“ genannt, versteht man die gezielte Beeinflussung der Glykosylierung von Proteinen. Für die gentechnische Herstellung von Biopharmazeutika werden häufig Säugerzellen verwendet, weil diese über die Fähigkeit verfügen, ein Protein nach dessen Synthese zusätzlich noch mit Zuckerketten auszustatten. Heute sind bereits rund 200 Enzyme bekannt, mit denen Säugerzellen Glykosylierungen durchführen. Die Glykodesigner setzen diese Maschinerie gezielt ein, um neuartige Glykovarianten von Arzneimitteln zu erzeugen. Ziel ist, darüber eine bessere Wirksamkeit des Arzneimittels zu erzielen, indem beispielsweise die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) monoklonaler Antikörper erhöht und damit deren Aktivität gegenüber Tumorzellen gesteigert wird.

Neben dem Proteindesign gerät also zunehmend das Glykodesign ins Visier der Forscher, um therapeutische Proteine weiter in ihrer Effizienz zu verbessern oder um sie biologisch stabiler zu machen und damit eine längere Wirkdauer zu erzielen.

Mit Hilfe der Glykobiotechnologie sind bereits heute spezifische Enzyminhibitoren zur Verhütung einer Grippeerkrankung verfügbar. Diese Inhibitoren hemmen jene Enzyme, die das Virus benötigt, um die zuckerhaltige Oberflächenstruktur an der Wirtszelle zu spalten. Ohne Spaltung der Oberflächenmoleküle kein Eintritt in die Zelle. Und ohne Eintritt in die Zelle keine Grippe.

Zahlreiche Forschungsaktivitäten betreffen auch die Entwicklung von verbesserten Antikörpern zur Behandlung von Krebserkrankungen oder auch von Impfstoffen gegen Infektionserkrankungen wie beispielsweise Malaria oder HIV/AIDS. Den Impfstoffen liegen hierbei typische bakterielle oder parasitäre Zuckerstrukturen zugrunde, die eine Abwehrreaktion im Menschen hervorrufen sollen. Daneben spielt auch die gezielte Glykosylierung von kleinen chemisch-synthetisch hergestellten Arzneimitteln eine zunehmende Rolle, um beispielsweise deren Löslichkeit oder Stabilität zu erhöhen.

Die Glykobiotechnologie ist ein vielversprechendes Forschungsgebiet, das bereits heute zu einem verbesserten Verständnis von Krankheiten und zu neuen Diagnostika, Implantaten, Prothesen sowie Arzneimitteln geführt hat. Und durch das kontinuierlich anwachsende Wissen auf diesem Gebiet und die zunehmenden Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten wird das „Glycoengineering“ auch künftig den Grundstein für weitere verbesserte sowie für gänzlich neue therapeutische Ansätze für Patienten legen.

Stand: 03.03.2009