Biosimilars: Ähnlich, aber nicht gleich

 

Das gilt auch für Biosimilars monoklonaler Antikörper

Derzeit erarbeitet die europäische Arzneimittelbehörde EMA (European Medicines Agency) eine Leitlinie(1) zu den Zulassungsanforderungen, die künftig für Nachahmerpräparate von monoklonalen Antikörpern (Biosimilars monoklonaler Antikörper) gelten soll. Solche Biosimilars sind noch nicht auf dem Markt, aber derzeit in der Entwicklung. In dem ersten zur Diskussion gestellten Leitlinienentwurf wird die Möglichkeit eröffnet, Biosimilars monoklonaler Antikörper unter Umständen auch ohne klinische Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit zuzulassen. Dies ist kritisch zu hinterfragen.

Monoklonale Antikörper zählen zu den Biopharmazeutika und werden mit Hilfe lebender Zellen hergestellt. Ihre Zusammensetzung und Qualität wird anders als bei chemisch-synthetischen Arzneimitteln ganz wesentlich durch die eingesetzten lebenden Organismen und den Herstellungsprozess bestimmt. Bereits kleine Abweichungen im Herstellungsprozess können zu Unterschieden im Produkt führen, die die Wirksamkeit des Medikaments oder auch dessen Verträglichkeit nachhaltig verändern können.

Diesem Umstand trägt der Begriff Biosimilar für ein „einem biologischen Referenzarzneimittel ähnliches biologisches Arzneimittel“ Rechnung, da ein biopharmazeutisches Nachahmerpräparat mit seinem eigenen Produktionsorganismus und Herstellungsprozess dem Original immer nur ähnlich (similar), aber nicht mit ihm identisch sein kann. Dieser Begriff hat sich rasch in der EU durchgesetzt und wird inzwischen auch in anderen Teilen der Welt verwendet.

Grosso modo kann erwartet werden, dass mit zunehmender Molekülgröße und Komplexität auch mehr Möglichkeiten für Varianzen im Molekül denkbar sind. Dazu können beispielsweise unvollständige Polypeptidketten oder unterschiedliche Glykosylierungen (Kohlenhydratstrukturen innerhalb eines Proteins) zählen. Während gentechnisch hergestellte Insuline über knapp 800 Atome verfügen, sind Somatropine oder Epoetine ungefähr viermal größer, und monoklonale Antikörper weisen sogar mehr als 20.000 Atome auf. Es ist also zu erwarten, dass gerade sie – je nach Herstellungsverfahren – Unterschiede aufweisen, die medizinisch relevant sein können.

Medizinische Unterschiede zum Originalpräparat sind bei anderen Biosimilars bereits beobachtet worden. Bei einem Epoetin alfa-Biosimilar zeigten sie sich beispielsweise bei den Dosierungen. Eine Zulassungsstudie für ein anderes Epoetin alfa-Biosimilar mit subkutaner Applikation (wie für das Original zugelassen) musste wegen schwerwiegender Nebenwirkungen abgebrochen werden. Ein Interferon alfa-Biosimilar erhielt keine Zulassung, da die vorgelegten Daten als nicht ausreichend angesehen wurden, um Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts zu belegen.

Dies sind Belege dafür, dass Molekülunterschiede nicht nur Theorie, sondern auch medizinisch relevant sein können. Und es sind Belege dafür, dass sich Wirksamkeit und Verträglichkeit von Biosimilars nicht zuverlässig vorhersagen, sondern allein durch sorgfältige Prüfung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit ermitteln lassen. Die EMA hat deshalb bisher eigene präklinische und klinische Studien für Biosimilars wie z.B. Epoetine oder Filgrastime vorgeschrieben. Dass sie nun ausgerechnet bei den größten und komplexesten biopharmazeutischen Molekülen eine Absenkung ihrer Zulassungsanforderungen in Erwägung zieht, ist vor diesem Hintergrund schwer verständlich, zumal es noch keinerlei Erfahrungen mit Biosimilars monoklonaler Antikörper gibt.

vfa bio setzt sich deshalb dafür ein, die gut begründeten und soliden Anforderungen an die Zulassung von Biosimilars in Europa nicht vorschnell herabzusetzen, und schon gar nicht bei einer Gruppe von Wirkstoffen, bei der noch keinerlei Erfahrungen mit Nachahmerpräparaten vorliegen.


Für einen sicheren Einsatz von Biopharmazeutika

• Doch nicht nur vor der Zulassung, sondern auch im Anschluss daran müssen Biosimilars wie biopharmazeutische Originalpräparate weiter genau beobachtet werden. So sind Beobachtungsstudien nach der Zulassung von Biosimilars erforderlich, um mögliche Immunogenitätsreaktionen, seltene Nebenwirkungen sowie die tatsächlich erforderliche Dosierung zu ermitteln. vfa bio setzt sich darüber hinaus im Interesse der Patientensicherheit für folgende Maßnahmen im Verordnungsalltag ein:



• Produktgenaue Dokumentation des verordneten Biopharmazeutikums in den Krankenakten durch den Arzt und ebenso bei den Meldungen von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Denn nur so lässt sich beispielsweise im Falle einer Unverträglichkeitsreaktion sofort erkennen, welches Biopharmazeutikum der Patient genau erhalten hat. Arzt und Behörden können darauf aufbauend geeignete Gegenmaßnahmen einleiten. Die genaue Dokumentation wird seit 2009 von der EMA für alle Epoetin-Präparate verlangt. vfa bio tritt dafür ein, dass dies auch für alle anderen Biopharmazeutika (Biosimilars und die entsprechenden Originalpräparate) gelten soll.



• Darüber hinaus sollte die Fachinformation von Biosimilars umfassend sein und die jeweils verfügbaren Daten detailliert auflisten, um deutlich zu machen, welche Anwendungsgebiete eines Biosimilars tatsächlich durch Studien belegt sind und welche ohne eigene Daten vom Biopharmazeutikum des Originalherstellers per Extrapolation abgeleitet wurden.



• Ein Wechsel von Original zu Biosimilar darf nur mit ausdrücklicher ärztlicher Zustimmung erfolgen. Das bedeutet eine produktgenaue Abgabe des verordneten Biopharmazeutikums in der Apotheke und keine automatische Substitution durch ein Präparat mit nur ähnlichem Wirkstoff (automatischer Austausch in der Apotheke ist nur bei Zweitmarken möglich, da diese untereinander identisch sind). Diese Vorgabe ist seit Januar 2010 Bestandteil des Rahmenvertrags über die Arzneimittelversorgung zwischen dem GKV-Spitzenverband und den Mitgliedern des Deutschen Apotheker Verbands (DAV). Daraus leitet sich ab, dass die Krankenkasse auch dann nicht verlangen kann, dass ein Apotheker automatisch substituiert, wenn sie mit dem Hersteller eines anderen, ähnlichen Präparats einen Rabattvertrag abgeschlossen hat.



• Keine Mindestquoten für die Verordnung von Biosimilars. Ärzte sind grundsätzlich gehalten, bei der Verordnung primär die medizinischen Aspekte, aber auch die Wirtschaftlichkeit zu beachten. Quotenvorgaben nehmen dem Arzt jedoch einen Teil seiner notwendigen medizinischen Entscheidungsfreiheit zugunsten wirtschaftlicher Aspekte. Zudem lassen sie Unterschiede zwischen Originalpräparaten und Biosimilars außer Acht und könnten auch medizinisch unangebrachte Produktwechsel zum potenziellen Nachteil von stabil und sicher eingestellten Patienten bewirken.

Literaturtipp:
(1) Draft Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010), 18.11.2010